在活細(xì)胞等生理環(huán)境下開展蛋白質(zhì)功能的原位研究具有重要的科學(xué)意義。近日，記者從北京大學(xué)了解到，北大化學(xué)與分子工程學(xué)院陳鵬課題組與王初課題組合作發(fā)展了一種在活體細(xì)胞或動(dòng)物內(nèi)瞬時(shí)激活蛋白質(zhì)的普適性新技術(shù)，相關(guān)成果在線發(fā)表在《自然》雜志上。
陳鵬課題組長期致力于發(fā)展蛋白質(zhì)的原位激活技術(shù)，希望為活細(xì)胞內(nèi)的每一個(gè)蛋白質(zhì)安裝“調(diào)控開關(guān)”。此前，他們提出了“化學(xué)脫籠”策略，可通過對蛋白質(zhì)關(guān)鍵殘基的化學(xué)保護(hù)和脫保護(hù)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對其活性的“關(guān)-開”調(diào)控。由于細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的種類繁多、活性調(diào)控機(jī)制各異，目前該方法仍受可供脫籠的氨基酸種類限制，無法適用于所有蛋白質(zhì)。
為了解決這一瓶頸問題，陳鵬課題組與王初課題組合作提出了“鄰近脫籠”的新策略。通過向蛋白質(zhì)活性中心附近引入一種帶有光保護(hù)基團(tuán)的非天然酪氨酸（ONBY）， 可實(shí)現(xiàn)對其活性的遠(yuǎn)程干擾和抑制；隨后通過“光脫籠”反應(yīng)將保護(hù)基團(tuán)移除，重新恢復(fù)其活性。在此過程中，他們將可遺傳編碼的非天然氨基酸脫籠技術(shù)與計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)篩選技術(shù)相結(jié)合，在一系列不同種類的蛋白質(zhì)上實(shí)現(xiàn)了高時(shí)間分辨的原位激活，為在活細(xì)胞及活體動(dòng)物內(nèi)研究蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制提供了一種普適性技術(shù)。
利用這一新方法，研究人員建立并驗(yàn)證了“激酶正交激活和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控”“時(shí)間分辨的蛋白質(zhì)組學(xué)分析”“基于毒素蛋白的抗腫瘤蛋白前藥”等一系列原創(chuàng)應(yīng)用。
中科院院士張禮和指出，該工作是化學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)重要進(jìn)展，為在活細(xì)胞及活體動(dòng)物內(nèi)開展蛋白質(zhì)動(dòng)態(tài)功能研究提供了關(guān)鍵技術(shù)，也為生物正交反應(yīng)開拓了新的前沿方向。
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