Tim Freeman，富瑞曼科技有限公司總經理，解釋了濕法造粒過程中，工藝相關的綜合表征如何控制片劑的關鍵質量屬性，幫助定義口服固體制劑生產中所涉及的設計空間。
濕法造粒采用質量源于設計（QbD）的方法，要求制造商充分理解工藝變量之間的關系，如粉體性能和設備設置，以及最終產品的關鍵質量屬性（CQA）。制造商通過理解過程中的變量對最終顆粒特性的影響，以及它們對最終產品質量的影響，從而開發(fā)出設計空間。此外，強大的設計空間可以控制工藝變量，來生成具有目標特性且有質量保證的片劑。
用于QbD的動態(tài)表征
材料性能的變化以及工藝設置，為制造商提供了挑戰(zhàn)和機會。材料本身批次之間可能存在差異，因此理解材料在條件變化的生產過程中的行為，使得操作者能夠開發(fā)出設計空間進行運行。
如果所使用的表征技術能夠提供可重復且可靠的結果，并與具體的工藝條件相關聯(lián)，那么在處理粉體時將挑戰(zhàn)轉化為機遇的能力將大大增強。與許多其他已廣泛使用的粉體流動測試技術（如振實密度、安息角和剪切單元）不同，動態(tài)測試方法模擬了典型的工藝條件，從而提供了更易于影響最終產品質量的材料性能信息。
評價濕顆粒
使用粉體流變儀進行動態(tài)測試，測量通過樣品時濕顆粒施加在槳葉上的阻力，來評估濕顆粒的特性。該阻力表示為“流動能“，通過直接測量槳葉穿過粉體時的旋轉扭矩和軸向作用力來計算。
流動能受到許多特性的影響，包括顆粒間摩擦和機械互鎖、毛細結合的強度和顆粒間的粘結作用。在高剪切濕法造粒（HSWG）中，添加水和功（剪切作用）得到更大、更致密、更黏附的顆粒，通常產生更高的流動能，因為這些更大、更密的顆粒較難使用槳葉進行置換移動，同時也更不易壓縮。
流動能通常由基本流動能或BFE代表，也是固水比、葉輪轉速和粘結劑溫度的函數，流動能與工藝設置之間的強大關系可確定關鍵工藝參數和設計空間。具有測試物料濕狀態(tài)下的能力，確保盡早應用于生產工藝中。
下面的案例研究展示了基于動態(tài)流動特性的成熟設計空間如何應用于濕法造粒過程，從而確定最終目標片劑的CQA。
案例分析：通過顆粒質量定義濕法造粒
以下研究了定義非處方藥生產設計空間的兩個方面[1]。
首先，通過流變學性質定量研究了造粒機變量與所得顆粒質量之間的關系。采用中試規(guī)格HSWG工藝制備顆粒，然后研磨、添加潤滑劑，使用流化床干燥機干燥，最終制成片劑。HSWG步驟之后緊接著，使用FT4粉體流變儀（Freeman Technology, UK）測量了濕顆粒的動態(tài)、整體和剪切特性。
研究第一階段的結果（圖1）表明，通過對工藝參數的理解，特別是固水比和葉輪轉速，可以預測濕顆粒的BFE。因此，通過調整這些參數，操作者可以得到期望的BFE值。
圖1：濕顆粒基本流動能（BFE）的實際與預測值
然后進行第二項研究以確定顆粒性質如何影響所得片劑的CQA。
片劑硬度將取決于模具填充深度、混合物透氣性和壓降，而這些反過來又受到顆粒密度、流動特性、壓縮性和運行速度等因素的影響。為了分離出顆粒性能與片劑質量之間的關系，本研究采用調節(jié)片劑硬度來補償工藝參數的差異。
分析壓片數據（圖2）可知，濕顆粒BFE與調節(jié)硬度之間存在較強的相關性。因此，結合兩項研究可知如何控制關鍵工藝參數來得到片劑的CQA。
圖2：片劑硬度與濕顆粒BFE的關系
之前的研究也證明工藝變量與CQA之間的關系，以及該方法如何應用于連續(xù)濕法造粒的過程[2]。
開發(fā)設計空間用于獲取CQA
從造粒到壓制的每一階段都必須有效地發(fā)揮作用，才能生產出高質量的產品。在生產過程中的任意時刻，不受控制的變量都可能導致產品缺陷和操作停機。取得強大的設計空間，為操作人員提供了調整設置、保證質量的機會。在這個例子中，已證明濕顆粒的BFE與藥片的質量直接相關。在充分理解相關材料性能和關鍵工藝參數的基礎上，可采用QbD或設計空間方法進行單批造粒和片劑生產，并將潛在的上游問題轉化為工藝性能和產品質量優(yōu)化的機會。
參考文獻
1: T. Freeman, P. Kishinevskaya, J. Huang , M. Moshgbar, John Yin, Evaluating the Design Space for the Batch Manufacture of an OTC Medicine, , Freeman Technology, Pfizer Inc.
2: T. Freeman, A. Birkmire & B. Armstrong, A QbD Approach to Continuous Tablet Manufacture, Procedia Engineering, 102 (2015), pp443-449
作者簡介:
Tim Freeman，富瑞曼科技有限公司總經理
Tim Freeman是粉體表征公司富瑞曼科技有限公司的總經理，他自20世紀90年代末便效力于該公司。他在FT4粉體流變儀®和通用型粉體測試儀的設計和持續(xù)發(fā)展方面發(fā)揮了重要作用。Tim與各專業(yè)機構合作并參與行業(yè)活動，對促進粉體加工領域的發(fā)展做出了杰出貢獻。
Tim擁有英國薩塞克斯大學的機電一體化學位。他是美國結構化有機微粒系統(tǒng)工程研究中心 (Engineering Research Center for Structured Organic Particulate Systems) 許多項目組的導師，并經常組織粉體表征和加工領域的行業(yè)會議。作為美國藥學科學家協(xié)會 (AAPS) 的"過程分析技術"焦點小組的前任主席，Tim是制藥技術編輯顧問委員會的成員，以及《歐洲藥物評論》雜志的行業(yè)專家組成員。Tim還是化學工程師學會"顆粒技術"特別興趣小組的委員會成員、ASTM負責粉體和散裝固體的特性和處理的D18.24小組委員會副主席，以及美國藥典 (USP) 通論-物理分析專家委員會 (GC-PA EC) 的成員。
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