CymaBay宣布中期分析顯示其PPARdelta激動劑seladelpar在一個(gè)NASH二期臨床不敵安慰劑。這個(gè)181人參與的臨床試驗(yàn)分四組分別使用三個(gè)劑量的seladelpar（每天10，20，50毫克）和安慰劑，四組12周肝脂肪分別下降9.8%、14.2%、13%、和20.8%。三個(gè)用藥組不僅沒有量效關(guān)系、而且均不敵安慰劑，而試驗(yàn)前預(yù)期seladelpar會比安慰劑多降低20-30%肝脂肪。這個(gè)試驗(yàn)還有一個(gè)終點(diǎn)即一年肝組織切片纖維化程度，這個(gè)結(jié)果會在明年公布。這個(gè)消息不僅腰斬CBAY股票，也令開發(fā)類似產(chǎn)品的Genfit下滑14%。
藥源解析
PPAR是一類表達(dá)廣泛、功能繁多核受體，雖然與脂肪和糖代謝關(guān)系密切但每個(gè)亞型都控制大量功能不同基因，生物過程非常復(fù)雜。而小分子激動劑雖然可以與這些受體的個(gè)別或所有亞型結(jié)合并激活這些受體，但這些小分子工具化合物的選擇性通常不如基因?qū)W工具、難以可靠研究目標(biāo)靶點(diǎn)的生物學(xué)功能。靶點(diǎn)功能太多而工具化合物/藥物的特異性不足是小分子藥物治療常見大眾病這個(gè)所謂重磅模式過去20年逐漸退出新藥主流的主要因素，弱視騎猛牛難以找到治療窗口足夠的藥物。
雖然這個(gè)不幸組合令新藥發(fā)現(xiàn)難度很大，但如果有可靠的評價(jià)體系還是可能從眾多矮子里拔出幾個(gè)將軍的。遺憾的是NASH的幾個(gè)主要病理特征如脂肪肝、炎癥、纖維化、細(xì)胞凋亡等難以同時(shí)在臨床前模型中模擬，所以NASH藥物從臨床前數(shù)據(jù)到臨床病人療效的轉(zhuǎn)化率很低。今年吉利德科學(xué)的ASK1抑制劑selonsertib（GS4997）成為第一個(gè)在三期臨床失敗的NASH藥物，其 LOXL2抗體simtuzumab (SIM)也已經(jīng)停止開發(fā)。諾華與Conatus的泛胱天蛋白酶抑制劑emricasan先后失敗了三個(gè)二期臨床，只有ICPT的奧貝膽酸（Ocaliva）在三期臨床達(dá)到終點(diǎn)、盡管副作用較大。甲狀腺受體激動劑目前看潛力很大，患者使用12周5毫克Viking的VK2809肝脂肪蓄積下降54%、顯著優(yōu)于安慰劑的9%。
但PPAR目前看潛力有限，除了seladelpar、法國生物技術(shù)公司Genfit的elafibrinor也在二期臨床失敗。雖然冒險(xiǎn)開始了三期臨床RESOLVE-IT，但 在該試驗(yàn)即將結(jié)束之前在納斯達(dá)克IPO也被認(rèn)為是信心不足。雖然這兩個(gè)化合物的亞型選擇性不同（seladelpar為delta亞型、elafibrinor為alpha、delta雙亞型激動劑），但這兩個(gè)化合物目前臨床數(shù)據(jù)看起來更像是同一類藥物。樂觀的投資者認(rèn)為更重要的一年纖維化數(shù)據(jù)仍可能是陽性，但I(xiàn)nventiva的泛PPAR激動劑Lanifibranor在一個(gè)叫做FASST的全身性硬化病二期臨床中錯過纖維化終點(diǎn)并不支持這個(gè)樂觀估計(jì)。PPARgama激動劑如Avandia、Actos曾是的一類糖尿病藥物，這個(gè)成功可能令業(yè)界過分高估了PPAR的成藥性。10年前很多大公司在開發(fā)PPARalpha/gama雙激動劑，但心衰、出血等嚴(yán)重副作用令這些藥物先后失敗。而Avandia后來也有人研究說并非依靠PPAR起效，而是通過抑制CDK5。
脂肪代謝是研究比較充分的領(lǐng)域、靶點(diǎn)眾多，NASH除了上面提到的靶點(diǎn)還有ACC2、KHK、DGAT2、TGFbeta等在早期研究階段。組合療法的可能性更多，F(xiàn)XR雖然副作用不小、但蜀中無大將不得不暫時(shí)成為組合療法的定海神針，吉利德已經(jīng)與諾和諾德聯(lián)手開發(fā)FXR/ACC2/GLP三藥組合。業(yè)界普遍認(rèn)為NASH是的慢性病市場之一，所以盡管路途艱險(xiǎn)仍吸引眾多取經(jīng)者。但PCSK9的教訓(xùn)表明支付部門對超大市場藥物是非常吝嗇的，沒準(zhǔn)九九八十一難后佛祖只給一本真經(jīng)摘要讓你回家自己琢磨去。
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