Karyopharm Therapeutics是一家專注于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)針對核轉(zhuǎn)運(yùn)及相關(guān)靶點(diǎn)首創(chuàng)新型療法的臨床階段生物制藥公司。近日，該公司在2019年第24屆歐洲血液學(xué)大會（EHA2019）上公布了靶向抗癌藥selinexor治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）Ib/II期STOMP研究的最新數(shù)據(jù)。
Selinexor是一種首創(chuàng)、口服、選擇性核輸出抑制劑（SINE）化合物，通過結(jié)合并抑制核輸出蛋白XPO1（又名CRM1）發(fā)揮作用，導(dǎo)致腫瘤抑制蛋白在細(xì)胞核內(nèi)積累，這將重新啟動并放大它們的腫瘤抑制功能，導(dǎo)致癌細(xì)胞選擇性凋亡，同時不會對正常細(xì)胞造成顯著影響。
此次公布的結(jié)果顯示，selinexor不同組合療法在各類復(fù)發(fā)/難治性MM患者中均表現(xiàn)出強(qiáng)勁療效，總緩解率（ORR）在57%-78%。會上公布的數(shù)據(jù)截止日期均為2019年5月1日，均根據(jù)國際骨髓瘤工作組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，具體數(shù)據(jù)如下：
· SKd方案：ORR 78%
該組患者為既往已接受至少兩種療法但病情復(fù)發(fā)的難治性MM患者，正在評估selinexor（每周口服一次）聯(lián)合Kyprolis（56mg/m2或70mg/m2，每周一次）及低劑量地塞米松（口服，每周一次40mg或每周2次20mg）治療的療效和安全性?；颊咧耙呀邮艿寞煼赡馨ǎ阂环N蛋白酶體抑制劑[PI]、一種或多種免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs：Revlimid，Pomalyst）或Darzalex，所有患者都曾接受過PI和IMiD治療，但均未接受過Kyprolis治療。
結(jié)果顯示：9例可評估患者中，7例患者病情獲得緩解，ORR為78%，其中2例完全緩解，5例非常好的部分患者；另2例病情穩(wěn)定。
安全性方面，最常見的不良事件為血小板減少，同時伴有胃腸道和全身癥狀，大多數(shù)患者可通過劑量調(diào)整和/或標(biāo)準(zhǔn)支持護(hù)理進(jìn)行治療。在接受selincer 80mg與Kypris 70mg/m2治療以及selincer 100mg與Kypris 56mg/m2治療的患者中觀察到劑量限制性**（DLT），包括3級和4級血小板減少、3級肺炎和3級嘔吐。在selincer 80mg與Kypris 56mg/m2治療隊(duì)列中未報告DLT，因此，正在確認(rèn)該給藥方案作為推薦的II期劑量（RP2d）。
SDd方案：ORR 73%
該組患者為既往已接受至少3種療法（包括一種PI和一種IMiD）的復(fù)發(fā)性或難治性MM患者，或同時對一種PI和一種IMiD均難治的MM患者，但均未接受Darzalex治療。該組正在評估口服selinexor（每周一次100mg或每周2次60mg）聯(lián)合Darzalex（16mg/kg，每周靜脈輸注一次）和低劑量地塞米松（口服，每周一次40mg或每周2次20mg）治療。
該組共32例患者，數(shù)據(jù)截止時，2例在疾病隨訪前撤回同意書，30例患者可評估療效：22例患者病情獲得緩解，ORR為73%，其中11例獲得非常好的部分緩解、11例部分緩解。根據(jù)公布的數(shù)據(jù)，在既往未接受Darzalex治療的難治性MM患者中，基于Darzalex（不含selinexor）方案的預(yù)期ORR約為29%，因此該組患者中SDd方案高達(dá)73%的ORR數(shù)據(jù)，為進(jìn)一步評估該方案提供了基礎(chǔ)。
安全性方面，最常見的不良事件為血小板減少，同時伴有胃腸道和全身癥狀，大多數(shù)患者可通過劑量調(diào)整和/或標(biāo)準(zhǔn)支持護(hù)理進(jìn)行治療。根據(jù)療效和耐受性數(shù)據(jù)，推薦的II期劑量SDd方案為：selinexor（100mg，每周口服一次）+Darzalex（16mg/kg，每周一次）+低劑量地塞米松（40mg，每周口服一次）。
SPd方案：ORR 57%
該組患者為既往已接受至少兩種療法（包括一種PI和一種IMiD）病情復(fù)發(fā)或難治的MM，或?qū)σ环NPI和一種IMiD均難治的MM患者，正在評估口服selinexor（60mg或80mg，每周一次或每周2次）聯(lián)合Pomalyst（2mg、3mg、4mg，每日口服一次）和低劑量地塞米松（口服，每周一次40mg或每周2次20mg）治療。
結(jié)果顯示：30例先前未接受Pomalyst治療且對Revlimid難治或復(fù)發(fā)的MM患者中，17例病情緩解，ORR為57%，其中7例獲得非常好的部分緩解、10例部分緩解。中位無進(jìn)展生存期（PFS）為12.2個月。對Pomalyst和Revlimid難治的10例患者中，3例部分緩解，中位PFS為4.2個月。在整個組中，總緩解率為50%，中位PFS為10.4個月。
安全性方面，最常見的不良事件為血小板減少，同時伴有胃腸道和全身癥狀，大多數(shù)患者可通過劑量調(diào)整和/或標(biāo)準(zhǔn)支持護(hù)理進(jìn)行治療。根據(jù)療效和耐受性數(shù)據(jù)，推薦的II期劑量SDd方案為：selinexor（100mg，每周口服一次）+Darzalex（16mg/kg，每周一次）+低劑量地塞米松（40mg，每周口服一次）。
目前，selinexor治療多重難治MM的新藥申請正在接受美國FDA的優(yōu)先審查，在歐盟方面也已提交上市申請。除了MM之外，Karyopharm也正在評估該藥治療其他多種復(fù)發(fā)或難治性疾病，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、急性髓性白血病、子宮內(nèi)膜癌等。
參考來源：Karyopharm Reports New and Updated Selinexor Combination Data from the Phase 1b/2 STOMP Study at the European Hematology Association 2019 Annual Meeting
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