肺癌是全世界也是我國(guó)發(fā)病率和死亡率的惡性腫瘤，其死亡率居高不下的重要原因就是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。
中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心楊巍維研究團(tuán)隊(duì)與中科院大連化學(xué)物理研究所李國(guó)輝團(tuán)隊(duì)合作的一項(xiàng)最新研究，揭示細(xì)胞代謝產(chǎn)物——尿苷二磷酸葡萄糖可以有效抑制肺癌轉(zhuǎn)移，為肺癌轉(zhuǎn)移的監(jiān)測(cè)和阻斷提供了新的靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。該成果于6月27日凌晨在線發(fā)表于《自然》。
致命的威脅：癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移
據(jù)統(tǒng)計(jì)，90%以上的癌癥死亡是由癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移造成的。傳統(tǒng)手術(shù)以及術(shù)后放化療可以有效控制原發(fā)腫瘤，但對(duì)發(fā)生轉(zhuǎn)移的腫瘤往往束手無(wú)策。以往研究表明，代謝異常是惡性腫瘤的重要特征。這些異常的代謝可重塑腫瘤細(xì)胞以增強(qiáng)其生長(zhǎng)和存活，但其是否以及如何支撐腫瘤轉(zhuǎn)移卻鮮為人知。
楊巍維告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，人體內(nèi)有一個(gè)可以促進(jìn)癌癥快速轉(zhuǎn)移的蛋白質(zhì)Snail（蝸牛），正常情況下它的mRNA會(huì)被細(xì)胞內(nèi)的一類“切割”酶降解，Snail從而“自身難保”。但當(dāng)Snail的mRNA與另一種名為HuR的蛋白質(zhì)結(jié)合后，Snail則變得更加穩(wěn)定，令“切割”酶“無(wú)從下手”。
楊巍維說(shuō)，“Snail在這個(gè)時(shí)候就真的淡定如‘蝸牛’了。”但對(duì)患者而言，這時(shí)就是癌癥轉(zhuǎn)移了，其帶來(lái)的后果是不堪設(shè)想的。
嚴(yán)密的追捕：亦正亦邪“HuR蛋白”
對(duì)于“蝸牛”的命運(yùn)從被降解到“助紂為虐”的發(fā)展歷程，這里面有個(gè)關(guān)鍵的角色：亦正亦邪的“HuR蛋白”，楊巍維進(jìn)一步解釋說(shuō)。
正常細(xì)胞中的HuR蛋白多與尿苷二磷酸葡萄糖緊緊“綁定”，這個(gè)時(shí)候HuR蛋白是“守法公民”。但在肺癌細(xì)胞中，尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶的第473位酪氨酸發(fā)生高度磷酸化，與HuR蛋白結(jié)合后，催化原本被HuR緊緊“綁定”的尿苷二磷酸葡萄糖反應(yīng)生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸，并“解綁”HuR蛋白。
“解綁”后的HuR蛋白，瞬間變成了“黑幫老大”，與Snail的mRNA結(jié)合，提高了Snail的穩(wěn)定性，猶如為它打開(kāi)了“保護(hù)傘”，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的遷移能力，進(jìn)而促進(jìn)了肺癌轉(zhuǎn)移。
研究人員深入分析臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，肺癌患者體內(nèi)的尿苷二磷酸葡萄糖含量與肺癌的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)密切相關(guān)。相比原發(fā)病灶，轉(zhuǎn)移灶中肺癌組織的尿苷二磷酸葡萄糖含量急劇降低；更為重要的是，發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的肺癌患者的血液樣本中尿苷二磷酸葡萄糖含量也顯著降低。
此外，他們還發(fā)現(xiàn)肺癌組織中尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶第473位酪氨酸磷酸化水平越高，發(fā)生肺癌轉(zhuǎn)移的幾率越大，且患者的預(yù)后越差。
希望的曙光：癌癥轉(zhuǎn)移診斷和治療
楊巍維研究組長(zhǎng)期圍繞腫瘤代謝異常功能與調(diào)控機(jī)制，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤代謝與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的交互調(diào)控，旨在揭示腫瘤細(xì)胞代謝重編程在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的功能及調(diào)控機(jī)制。
該研究首次揭示了尿苷二磷酸葡萄糖抑制腫瘤的新功能及其作用機(jī)制，為肺癌轉(zhuǎn)移的診斷提供了首個(gè)生化標(biāo)志物，有助于腫瘤早期轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)。對(duì)此，楊巍維說(shuō)：“我們希望這項(xiàng)研究能為肺癌患者癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移提供診斷依據(jù)，今后我們也會(huì)將研究進(jìn)行拓展，讓更多腫瘤一旦轉(zhuǎn)移就能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療。”
關(guān)于此項(xiàng)研究對(duì)于肺癌轉(zhuǎn)移的治療價(jià)值，楊巍維坦言：“我們團(tuán)隊(duì)也嘗試了給小鼠注射適量的尿苷二磷酸葡萄糖，發(fā)現(xiàn)抑制肺癌轉(zhuǎn)移效果很明顯。我們希望這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)能為治療轉(zhuǎn)移肺癌的新藥研發(fā)提供新思路。”
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