中科院上海藥物研究所李佳課題組、李靜雅課題組聯(lián)合復旦大學中山醫(yī)院高鑫研究團隊在黃連素促進非酒精性脂肪肝病患者（NAFLD）棕色脂肪分化及能量代謝機制研究方面取得重要進展。2019年6月13日，研究成果以“Berberine promotes the recruitment and activation of brown adipose tissue in mice and humans”為題發(fā)表于Cell Death & Disease。
(A-E) 黃連素增加NAFLD患者棕色脂肪的含量和活性；(F-H) 黃連素增強肥胖小鼠棕色脂肪組織產(chǎn)熱活性，增加分化及產(chǎn)熱基因表達；(I-K) 黃連素促進原代棕色脂肪前體細胞分化；(L-O) 黃連素激活A(yù)MPK信號通路，提高α-KG水平降低Prdm16啟動子甲基化水平，進而上調(diào)PRDM16轉(zhuǎn)錄表達?！ ?/p>
棕色脂肪組織通過非顫栗產(chǎn)熱增加能量消耗，靶向棕色脂肪被認為是對抗肥胖的行之有效且無任何安全隱患的策略。非處方藥黃連素通常用于治療腹瀉，而近年來多項臨床研究表明黃連素還具有降血脂[1]和改善非酒精性脂肪肝病[2]的作用，因此在新陳代謝紊亂相關(guān)新適應(yīng)癥中備受關(guān)注。
上海藥物研究所李佳課題組于2008年首次發(fā)現(xiàn)黃連素作用于線粒體氧化呼吸鏈的復合物1[3]，上調(diào)細胞內(nèi)AMP/ATP比例、間接激活能量代謝感應(yīng)器AMPK，促進細胞對葡萄糖的攝取和利用。最新研究表明，冷刺激介導的產(chǎn)熱反應(yīng)有賴于細胞內(nèi)AMPK感應(yīng)器的時空精確響應(yīng)，AMPK小分子變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄輔因子PGC1α活性、促進UCP-1表達并介導能量消耗[4]?！ ?/p>
基于前期中山醫(yī)院高鑫教授團隊發(fā)現(xiàn)黃連素具有改善非酒精性脂肪肝病的作用，本項目招募輕度超重伴非酒精性脂肪性肝病患者口服黃連素28天（0.5g，tid）。服藥前后對照研究顯示，棕色脂肪（BAT）體積和活性水平分別增加87.9%和121.3%、體重和腹部/皮下脂肪比明顯降低且胰島素敏感性得到改善。機制研究首次闡明黃連素通過活化脂肪細胞內(nèi)AMPK信號通路并提高線粒體代謝產(chǎn)物α-酮戊二酸（α-KG）含量，增加棕色脂肪分化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子PRDM16啟動子的DNA去甲基化水平，促進PRDM16轉(zhuǎn)錄和棕色脂肪分化。該項黃連素的促棕色脂肪生成臨床研究和能量代謝調(diào)節(jié)新機制，拓展了黃連素的臨床藥理學活性，同時也為靶向棕色脂肪促能量代謝抵御肥胖癥提供了一個安全有效的臨床藥物。
本文的共同通訊作者為中國科學院上海藥物研究所李靜雅研究員、李佳研究員及復旦大學中山醫(yī)院高鑫教授，第一作者為吳凌雁博士、夏明鋒博士和博士研究生段亞南。該研究工作得到了國家自然科學基金、國家科技部重點基礎(chǔ)研究發(fā)展973計劃及上海市科委基金的資助。
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