7月11日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）承辦了諾華達拉非尼（dabrafenib）聯(lián)合曲美替尼（trametinib）第2個適應癥的上市申請，受理號為JXHS1900090/JXHS1900091和JXHS1900092/JXHS1900093。具體適應癥未知。
達拉非尼、曲美替尼單藥在中國遞交的上市申請于2019年1月7日獲受理，受理號為JXHS1800081/JXHS1800082和JXHS1800083/JXHS1800084，并于2月份被CDE納入優(yōu)先審評名單。
雖然申報的具體適應癥未知，但是業(yè)內人士猜測達拉非尼、曲美替尼首先申報的很有可能是黑色素瘤的適應癥，計劃以在中國發(fā)病率較低的黑色素瘤作為突破口，再布局非小細胞肺癌適應癥搶占市場。
達拉非尼和曲美替尼原均由葛蘭素史克（GSK）研發(fā)，2014-2015年，諾華和GSK進行了業(yè)務大互換，諾華以145億美元收購了GSK的抗腫瘤產品，上述兩種藥物隨之被收之囊中；同時諾華也將除流感**之外的**業(yè)務，以71億美元加專利使用費的價格轉讓給了GSK。
達拉非尼是一款BRAF抑制劑藥物，2013年5月獲得美國FDA批準用于治療轉移性黑色素瘤和不能進行手術治療的黑色素瘤患者，成為繼維羅非尼、易普利單抗后第三款獲得批準治療轉移性黑色素瘤的藥物。
曲美替尼是一款KRAS/MEK抑制劑，也在2013年5月獲得美國FDA批準單藥用于攜帶BRAFV600E/K突變的晚期黑色素瘤患者。它也是FDA批準的首個激酶別構抑制劑。
達拉非尼和曲美替尼靶向作用的對象分別是BRAF和MEK1/2，它們是RAS/RAF/MEK/ERK通路中絲氨酸/蘇氨酸激酶家族中兩種不同的激酶。而此通路在多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，包括非小細胞肺癌和黑色素瘤。
2011年，FDA批準了首個BRAF抑制劑威羅菲尼，標志著黑色素瘤的治療效果取得了突破性進展。但是，單獨使用BRAF或MEK抑制劑的患者中，約50%的患者在治療后的6-7個月內會產生耐藥。進一步研究發(fā)現，在BRAF V600E突變的腫瘤細胞中，BRAF V600E與MEK抑制劑聯(lián)合使用可增加腫瘤細胞凋亡水平。
一系列試驗顯示，與達拉非尼或曲美替尼單獨用藥相比，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼抗腫瘤活性更強。比如，一項III期COMBI-AD研究（NCT01682083; EudraCT號, 2012-001266-15）的結果顯示，使用達拉非尼和曲美替尼的輔助治療攜帶BRAF突變的3期黑色素瘤患者，聯(lián)合靶向術后輔助療法與使用安慰劑的患者相比，可使患者復發(fā)或死亡風險降低53％。中位隨訪2.8年后，達拉非尼和曲美替尼三年無復發(fā)生存率為58％，而安慰劑組為39％（HR 0.47; 95％CI，0.39-0.58 ; P<0.001）。
基于以上研究數據，2018年4月，FDA批準達拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAF V600突變的III期黑色素瘤患者的術后輔助治療。
除了上述適應癥，截止目前，達拉非尼聯(lián)合曲美替尼已獲批多個適應癥：2014年1月，首次獲FDA批準用于治療轉移性黑色素瘤患者；一年后，也獲歐盟批準治療有BRAF V600突變的不可切除或轉移性黑色素瘤成人患者；2017年6月，獲FDA批準治療BRAF V600突變呈陽性的晚期或轉移性非小細胞肺癌患者；2018年5月，獲FDA批準治療無法手術切除或擴散至身體其他部位（轉移性）且有BRAF V600E突變陽性的甲狀腺未分化癌（ATC）患者。
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