2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎花落癌癥免疫療法的先驅(qū)者美國James P Allison教授和本庶佑教授。其獲獎原因是發(fā)現(xiàn)了免疫檢查點抑制療法（ICB）。近幾年，使用PD-L1的免疫檢查點抑制療法在臨床應(yīng)用上大放異彩。免疫檢查點抗體藥物能夠激活部分腫瘤患者的免疫效應(yīng)，顯著延長腫瘤患者生存期。
不幸的是，ICB治療對大多數(shù)腫瘤患者的響應(yīng)率比較低，只有小部分接受治療的患者對目前的ICB治療有反應(yīng)（其占比低于30%）。其中一個重要原因便是腫瘤組織內(nèi)細(xì)胞**T淋巴細(xì)胞(CTLs)浸潤程度低導(dǎo)致免疫耐受。同時，免疫檢查點抗體藥物易造成非腫瘤靶向分布（on-target but off-tumor），從而引發(fā)嚴(yán)重的免疫相關(guān)毒副作用。因此，開發(fā)一種切實可行的策略來對抗這種免疫耐受和擴(kuò)大ICB治療已成為當(dāng)務(wù)之急。
為了迎接這一挑戰(zhàn)，中國科學(xué)院上海藥物研究所(SIMM)的科學(xué)家們開發(fā)了一種用于癌癥免疫治療的腫瘤微環(huán)境活化抗體納米顆粒。這項研究發(fā)表在《Science Immunology》網(wǎng)絡(luò)版上。
中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員于海軍和李亞平合作發(fā)展了腫瘤微環(huán)境激活型免疫檢查點抗體藥物遞送系統(tǒng)。這種抗體藥物遞送系統(tǒng)通過整合anti-PD-L1抗體（αPDL1）和吲哚菁綠（ICG）形成粒徑約為150 nm的納米顆粒。ICG已經(jīng)取得臨床獲批可用于活體手術(shù)熒光成像。抗體納米顆?？稍谘褐蟹€(wěn)定循環(huán)，同時避免αPDL1與正常組織PD-L1結(jié)合，一旦在腫瘤部位累積便被激活以釋放αPDL1，用于腫瘤特異性PD-L1阻斷。
同時，抗體納米顆粒在腫瘤微環(huán)境中會觸發(fā)腫瘤抗原的釋放，促進(jìn)腫瘤內(nèi)CTLs的浸潤。在808 nm波長近紅外光照射下，ICG光敏劑可發(fā)揮光動力效應(yīng)，生成活性氧誘導(dǎo)腫瘤部位炎癥反應(yīng)，提高腫瘤免疫原性，促進(jìn)細(xì)胞**T淋巴細(xì)胞瘤內(nèi)浸潤。
該研究的共同通訊作者余教授解釋說：“這對癌癥免疫治療至關(guān)重要，因為CTL已被充分確認(rèn)為腫瘤細(xì)胞的殺手。”
研究人員發(fā)現(xiàn)抗體納米顆粒不僅能有效提高患乳腺癌小鼠的抗腫瘤免疫功能，還能誘導(dǎo)小鼠的長期免疫記憶效應(yīng)，從而導(dǎo)致腫瘤顯著消退。此外，體內(nèi)抗腫瘤實驗和相關(guān)免疫機(jī)制研究表明，基于抗體納米顆粒的抗體藥物遞送策略可有效消除三陰性乳腺癌的免疫耐受，抑制乳腺癌原位瘤生長和肺轉(zhuǎn)移。
該研究工作進(jìn)一步揭示了腫瘤免疫耐受對腫瘤免疫檢查點療法的負(fù)向調(diào)控作用，為有效改善腫瘤免疫檢查點療法提供了新的解決方案。
余教授說：“我們提供了一個強(qiáng)大的抗體納米平臺，啟動抗腫瘤免疫和抑制免疫檢查點，這可以很容易地適應(yīng)其他免疫檢查點抑制劑增強(qiáng)ICB治療。鑒于納米結(jié)構(gòu)的簡單性，我們的研究有可能轉(zhuǎn)化為未來幾代癌癥免疫治療。”
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