就在不久前，諾華旗下的新藥"Zolgensma"獲得了美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于幼兒肌肉萎縮的治療。幼兒肌肉萎縮是一種罕見(jiàn)?。ü聝翰。?，發(fā)病率僅為1-2/100000。值得一提的是，"Zolgensma"作為一款基因療法，其定價(jià)為212.5萬(wàn)美元/次，堪稱天價(jià)。這引發(fā)了人們對(duì)新型罕見(jiàn)病藥物選擇的思考，對(duì)患者來(lái)說(shuō)，選擇生物藥（昂貴）還是小分子藥物（便宜）是一個(gè)問(wèn)題；對(duì)制藥人來(lái)說(shuō)，選擇哪一類藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)，也是一個(gè)需要深思的問(wèn)題。
一．昂貴定價(jià)背后的"孤兒藥"立法
圖一 罕見(jiàn)病立法和孤兒藥物開(kāi)發(fā)年表
罕見(jiàn)病由于其患者基數(shù)少，機(jī)制研究相對(duì)滯后等諸多特點(diǎn)，其藥物開(kāi)發(fā)往往會(huì)相對(duì)緩慢；以及藥物開(kāi)發(fā)后相對(duì)較小的市場(chǎng)，也往往會(huì)打擊甚至打消藥企對(duì)該類藥物開(kāi)發(fā)的積極性。為此，美國(guó)在1983率先頒布孤兒藥法案（ODA，圖一），隨后很多國(guó)家也相繼針對(duì)罕見(jiàn)病立法。這些法案無(wú)疑在一定程度上促進(jìn)了孤兒藥的開(kāi)發(fā)。
但與此同時(shí)，不可否認(rèn)目前頒布的一些孤兒藥法案也存在一些弊端，由于"自主定價(jià)"、"市場(chǎng)獨(dú)占"等條款，一些孤兒藥勢(shì)必會(huì)造成市場(chǎng)壟斷，以至出現(xiàn)讓多數(shù)患者難以承受的"天價(jià)"，并在一定程度上促使了研發(fā)機(jī)構(gòu)和企業(yè)往一般定價(jià)更高、難以仿制的生物藥方向去進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)。統(tǒng)計(jì)顯示，生物藥雖然在近年來(lái)才蓬勃發(fā)展，但在近幾年罕見(jiàn)病藥物批準(zhǔn)上已經(jīng)占到了36%，且呈現(xiàn)份額增長(zhǎng)趨勢(shì)。有業(yè)內(nèi)人士指出，昂貴的藥價(jià)會(huì)降低患者對(duì)相應(yīng)藥物的可及性，嚴(yán)重影響公共衛(wèi)生系統(tǒng)的可持續(xù)性。
二．生物藥or小分子藥物？以溶酶體貯積癥（LSDs）為例談一談！
不可否認(rèn)，罕見(jiàn)病全球各國(guó)面臨的一個(gè)重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，對(duì)醫(yī)藥界是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。
近年來(lái)，由于生物醫(yī)藥的飛速發(fā)展，生物藥的市場(chǎng)份額越來(lái)越大，在一定程度上限制了小分子藥物的空間。那么，對(duì)于罕見(jiàn)病藥物來(lái)說(shuō)，到底是生物藥好還是小分子藥物好？總體治療成本到底是使用生物藥低還是小分子藥物低？這些都是要思考的問(wèn)題。
圖二 孤兒藥的發(fā)展
在此，我們以溶酶體貯積癥（LSDs）為例來(lái)談一談生物藥和小分子藥物的優(yōu)缺點(diǎn)及開(kāi)發(fā)型式。
A． 溶酶體貯積癥（LSDs）生物藥的開(kāi)發(fā)及其優(yōu)缺點(diǎn)
溶酶體貯積癥（LSDs）是一類單基因疾病，其中編碼溶酶體蛋白的基因突變會(huì)導(dǎo)致溶酶體失效，進(jìn)而導(dǎo)致底物的積累，最終導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和死亡。該類疾病包括戈謝?。℅D，患有患病率的LSDs）、法布里病、GM1神經(jīng)節(jié)苷脂?。℅M1）、龐培病、α-甘露糖苷?。ˋM）、Tay-Sachs?。═SD）、尼曼-皮克?。∟P）、或粘多糖病（MPS）。大多數(shù)溶酶體貯積癥（LSDs）表現(xiàn)為兒科進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。
酶替代療法（ERT）作為一種生物療法，可用于部分溶酶體貯積癥（LSDs）的治療（圖一，左）。Brady及其同事開(kāi)發(fā)的1型戈謝?。℅D）酶替代療法（ERT）就是最成功的例子，該療法早在1991年就通過(guò)了FDA的批準(zhǔn)。
但生物藥顯然也存在一些難以避免的缺點(diǎn)，比如：生物藥在機(jī)體的分布往往難以明確；由于生物藥一般為大分子藥物，難以透過(guò)血腦屏障，限制了其對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)類溶酶體貯積癥（LSDs）的治療。
此外，患者使用酶替代療法（ERT）一年需要花費(fèi)的治療費(fèi)用平均在20-37.5萬(wàn)美元。在基因藥物等生物藥飛速發(fā)展的當(dāng)下，如何降低患者的治療成本也是一個(gè)重要的議題。
B． 溶酶體貯積癥（LSDs）小分子藥物的開(kāi)發(fā)及其優(yōu)缺點(diǎn)
對(duì)于溶酶體貯積癥（LSDs），酶替代療法（ERT）是目前主流療法，但這種策略存在固有的缺陷，如重組酶無(wú)法通過(guò)血腦屏障（BBB），這些缺點(diǎn)限制了其運(yùn)用. 針對(duì)這種情況, 底物減少療法(SRT)被提出來(lái)，該類策略旨在減少鞘糖脂合成來(lái)匹配溶酶體降解能力。其中，N-烷基化氮雜糖因?yàn)槟軌蛞种魄侍侵铣蛇^(guò)程中的關(guān)鍵酶-葡萄糖神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)移酶(CGT)，被認(rèn)為可以用于底物減少療法(SRT)。Miglustat (Zaveska）便是該類藥物中的一個(gè)代表上市藥物。此外，氮雜糖的另一個(gè)特性是作為分子伴侶能夠輔助突變酶正確折疊并穩(wěn)定其構(gòu)象使酶恢復(fù)活性, 這使得藥理分子伴侶療法(PCT)成為治療溶酶體蓄積癥的新型治療策略。在該理論的指導(dǎo)下，Migalastat（Galafold）在2017年成功獲批上市。氮雜糖具有口服利用度高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性強(qiáng)、生物及藥理特性明顯等諸多小分子藥物普遍存在的優(yōu)點(diǎn)。
小結(jié)
選生物藥還是小分子藥物，其實(shí)就好比是選西藥還是中藥的問(wèn)題，這么多年來(lái)也難以得到一個(gè)很好的答案。有人說(shuō)，對(duì)患者來(lái)說(shuō)，小分子藥物往往廉價(jià)許多。但著其實(shí)是不準(zhǔn)確的，例如。有統(tǒng)計(jì)顯示，溶酶體貯積癥（LSDs）患者使用酶替代療法（ERT），底物減少療法(SRT)和藥理分子伴侶療法(PCT)三種療法的年花費(fèi)成本在一個(gè)數(shù)量級(jí)。因此，選生物藥還是小分子藥物這個(gè)問(wèn)題必須就相應(yīng)疾病藥物的開(kāi)發(fā)情況來(lái)看；而未來(lái)，我們依舊要同時(shí)依托生物藥和小分子藥物來(lái)抗擊疾??！
參考文獻(xiàn)：
1. Novel Therapies for Orphan Diseases, ACS Med. Chem. Lett. 2019；
2. 氮雜糖應(yīng)用于溶酶體蓄積癥治療的研究，《中國(guó)科學(xué)》。
作者簡(jiǎn)介：覓苓，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長(zhǎng)期從事新藥研發(fā)，長(zhǎng)期關(guān)注剖析國(guó)內(nèi)外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(zhǎng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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