2019年7月12至13日，由藥時代主辦的“新靶點 新技術(shù) 新機遇 助力新跨越！—— 2019中國抗腫瘤藥高峰論壇”在上海成功舉辦，在這場業(yè)界最前沿的會議上，各位專家精心準備的報告可謂是讓人“聽君一席話，勝讀十年書”，精彩紛呈的內(nèi)容也獲得全場一致好評。
來自清華大學(xué)藥學(xué)院的饒燏博士在論壇大會上所帶來的報告《小分子靶向蛋白質(zhì)降解——生物醫(yī)藥最前沿》引起了全場最熱烈的掌聲與討論。他所研究的蛋白降解靶向嵌合體（PROteolysis TArgeting Chimeria, PROTAC）技術(shù)也引起了眾人的強烈關(guān)注。
目前，這一技術(shù)已然在國際悄悄“走紅”?！禢ature》雜志在今年3月20日發(fā)文對此進行評價:”基于PROTACs技術(shù)的蛋白降解劑或許會成為下一個重磅藥物。”那么，這么重要的信息，我們怎么能錯過呢？！下面，讓我們走近 PROTACs的前世今生，提前了解這個即將到來的抗腫瘤藥界的“重磅炸 彈”吧。
PROTACs技術(shù)：蛋白質(zhì)降解劑通過劫持細胞的天然系統(tǒng)處理用過的或錯誤折疊的蛋白質(zhì)來解決棘手的藥物靶點。這些分子將引起疾病的蛋白質(zhì)連接到E3泛素連接酶（1），募集E2蛋白并標記蛋白質(zhì)以進行泛素化（2）并隨后分解成蛋白酶體中的氨基酸（3）。然后分子繼續(xù)重復(fù)該過程。
PROTAC的來源
2018年2月19日，發(fā)表在《C&EN News》雜志上的一篇由Lisa Jarvis撰寫的PROTACs技術(shù)綜述，第一次系統(tǒng)的介紹了這一技術(shù)20年來的發(fā)展。作者評價到：自從人類基因組被解讀以來，研究人員就在試圖靶向成千上萬導(dǎo)致疾病的蛋白。但目前可知的僅有10%的蛋白能作用于小分子調(diào)控，10%能作用于大分子調(diào)控，而剩下80%的蛋白質(zhì)靶標在現(xiàn)有技術(shù)面前幾乎“無藥可用”。蛋白靶向降解 (Targeted protein degradation) 或許能夠成為挽救這一慘淡局面的新興藥物研發(fā)方向。
追溯其起源，蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)，可以說是一項源于諾貝爾化學(xué)獎的技術(shù)。2004年10月6日, 色列科學(xué)家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美國科學(xué)家Irwin Rose, 因共同發(fā)現(xiàn)了泛素(Ubiquitin, Ub)調(diào)節(jié)的蛋白降解過程被授予諾貝爾化學(xué)獎?；谶@一機制，Raymond J. Deshaies（美國兩院院士）和Craig M. Crews（Arvinas公司創(chuàng)始人）等人在2001年最早提出了PROTAC這個概念，并成功地設(shè)計和合成了第一代PROTACs雙功能分子用于降解甲硫氨酰氨肽酶2（MetAP-2）。但由于這些基于大而笨重的肽而起連接作用的化合物很難以進入細胞，第一代PROTACs宣告失敗。
直到2008年，Crews教授及其同事設(shè)計出了第二代PROTACs：基于E3的泛素蛋白連接酶MDM2， 是一種可用于降解雄激素受體(AR)的小分子蛋白降解劑。2015年是小分子PROTACs研究成果豐碩的一年，Crews教授及其團隊開發(fā)出一種結(jié)合VHL的PROTACs，使用該技術(shù)可使多種蛋白的水平降低超過90%基于CRBN配體的PROTACs開發(fā)。此時，研究人員才開始相信，PROTACs技術(shù)或許能夠變成藥物。
PROTAC：小分子版本的RNAi干擾技術(shù)
與傳統(tǒng)小分子藥物阻斷蛋白質(zhì)功能不同的是，蛋白靶向降解藥物力圖將小分子設(shè)計成為新型藥物，通過蛋白酶(proteasome) 的自然降解作用能將藥效發(fā)揮的更完整。
蛋白降解靶向嵌合體 （PROTAC）是一種特殊的蛋白降解技術(shù), 使用一個Linker，一端連接目標蛋白的抑制劑，另一端連接泛素連接酶E3的結(jié)合配體分子。PROTACs代表了一種化學(xué)敲降策略，泛素連接酶作為細胞天然處理垃圾系統(tǒng)的一部分，將“泛素“這個標簽標記到有缺陷或受損的蛋白質(zhì)上。之后，細胞的蛋白酶體便自動識別這個標簽，從而有效規(guī)避傳統(tǒng)小分子藥物的短板，有著巨大的應(yīng)用潛力。（具體過程如下圖）
隨著時間慢慢推移，近幾年來PROTACs技術(shù)進入前所未有的發(fā)展階段。科學(xué)家們逐漸看到了該技術(shù)絕對的優(yōu)勢，不僅可以讓非藥物靶點（undruggable）轉(zhuǎn)變?yōu)榭尚械乃幬锇悬c（druggable），還能化解現(xiàn)有靶點耐藥性的問題?；蛟S新型抗腫瘤重磅藥物已然來臨。
國內(nèi)研究：PROTACs克服淋巴瘤耐藥性
2018年6月6日，清華大學(xué)藥學(xué)院饒燏教授及其團隊在《Cell Research》雜志上發(fā)表了一篇論文在體外實驗中證實：針對B細胞惡性腫瘤臨床一線藥物依魯替尼（全球首個獲批上市的BTK抑制劑） 的耐藥性，可借助PROTACs技術(shù)通過 BTK蛋白降解劑靶向降解C481S突變的BTK蛋白來有效克服。
3月11日，饒燏教授及其團隊又在Nature子刊《Leukemia》雜志上發(fā)表了最新體內(nèi)實驗的結(jié)果。結(jié)果表明，利用PROTACs技術(shù)降解多種突變型BTK蛋白，能夠有效抑制對依魯替尼耐藥的非霍奇金淋巴瘤（B細胞惡性腫瘤的一種）發(fā)展。研究人員們也表示，或許PROTAC策略（蛋白質(zhì)降解而不是抑制）可以作為未來耐藥性癌癥的一般和強有力的治療方法。
在此次論壇大會上，饒燏教授表示，之所以會選擇BTK作為研究靶點，一方面是因為它是一個與B細胞惡性腫瘤相關(guān)的十分重要的靶點，另一方面是由于患者對依魯替尼的臨床耐藥性日漸嚴重， 需要一種新的藥物來幫助患者獲得生機。因此，他和團隊借助PROTACs技術(shù)，探究明星抗癌藥真實的臨床耐藥問題。接下來，他們也將進一步深入開展關(guān)于小分子蛋白降解劑在多數(shù)靶點上的應(yīng)用，以求解決更多耐藥性問題或開發(fā)出新的抗腫瘤重磅藥物。
國際視角：靶向蛋白質(zhì)降解劑臨床試驗已啟動
Amgen全球研究高級副總裁Raymond Deshaies作為Crews教授的早期合作者，對此技術(shù)表現(xiàn)出極大的興趣。 在一次采訪中，他說到，如今這個技術(shù)不僅吸引著來自包括羅氏，輝瑞，默克，諾華和葛蘭素史克等巨頭制藥公司數(shù)十億美元的投資，還推斷幾乎每家公司都有PROTACs技術(shù)所適用的潛在項目存在。
就在5月29日，由Crews教授創(chuàng)立的基于目標蛋白質(zhì)降解創(chuàng)造了新型藥物Arvinas公司終于獲得美國食品和藥物管理局 （FDA）首個批準，允許其用于治療選擇性靶向和降解雄激素受體（AR）蛋白的患有轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性的口服蛋白降解劑ARV-110招募1期臨床試驗患者。
在6月25日，Arvinas公司再次獲得FDA批準其用于選擇性地靶向ER治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ER陽性/ HER2陰性乳腺癌癌癥的口服蛋白降解劑ARV-471于2019年第三季度開始1期臨床試驗。
結(jié)語
正如饒燏教授所說的那樣：未來，將是PROTACs的時代，2019年到2021年將是這一領(lǐng)域爆發(fā)的時期。這項技術(shù)不僅吸引了包括Arvinas，C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等公司專注于改良靶向降解劑的化學(xué)特性，也將給我們帶來了無限的可能。這可能是藥物開發(fā)領(lǐng)域顛覆性的技術(shù)，也請我們共同矚目這一技術(shù)的盛大到來！
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