纖維化（fibrosis）是慢性疾病的常見病理結(jié)果。在纖維化期間，肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的富含膠原蛋白的胞外基質(zhì)不斷沉積，最終取代了正常的組織實(shí)質(zhì)（tissue parenchyma），因而會(huì)損害組織功能。通過間充質(zhì)轉(zhuǎn)變（mesenchymal transition）產(chǎn)生肌成纖維細(xì)胞的祖細(xì)胞類型和細(xì)胞程序在不同的組織和疾病之間可能有所不同，但是它們?cè)诶w維化的起始、維持和進(jìn)展中的作用被認(rèn)為是普遍存在的。
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGFβ）有效地誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞或靜息成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞的能力依賴于二聚體鈣蛋白酶（calpain）的誘導(dǎo)表達(dá)和活性，其中鈣蛋白酶是一種非溶酶體半胱氨酸蛋白酶家族，通過對(duì)許多底物進(jìn)行翻譯后修飾調(diào)節(jié)著多種細(xì)胞事件。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年7月17日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Calpain 9 as a therapeutic target in TGFβ-induced mesenchymal transition and fibrosis”。
基于小干擾RNA（siRNA）的基因沉默實(shí)驗(yàn)證實(shí)TGFβ誘導(dǎo)的小鼠乳腺上皮細(xì)胞系的間充質(zhì)轉(zhuǎn)變依賴于鈣蛋白酶9（calpain 9, CAPN9）的誘導(dǎo)表達(dá)，在此之前，作為鈣蛋白酶的一種異構(gòu)型，CAPN9被認(rèn)為僅限于胃腸道。
由于Capn9的雙等位基因靶向而缺乏功能性CAPN9的小鼠是活的和可育的，但是對(duì)博來霉素（bleomycin）誘導(dǎo)的肺纖維化、四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化和血管緊張素II誘導(dǎo)的心臟纖維化和功能障礙具有明顯的抵抗作用。
據(jù)預(yù)測(cè)，功能缺失的CAPN9等位基因在東南亞很常見，它的純合頻率與哈迪-溫伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium）的預(yù)測(cè)結(jié)果相匹配。
這些研究人員還在人群中鑒定出一種常見的與治療不耐受性標(biāo)志物相關(guān)的CAPN9功能喪失突變。
基于在生理環(huán)境下空間高度受限的CAPN9表達(dá)模式和CAPN9敲除小鼠的心臟健康，這些數(shù)據(jù)為宿主對(duì)旨在阻斷CAPN9的纖維化治療策略產(chǎn)生耐受性提供了一種強(qiáng)有力的特征。因此，靶向CAPN9可能具有抑制纖維化的治療潛力。
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