“鄉(xiāng)村毒品”泛濫成災？這種蛋白質(zhì)或許是“癮君子”的救命稻草

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來源：生物探索

2019-08-20

近日，國際頂級期刊《Science》雜志上刊登了一篇研究論文，為無數(shù)“嗑藥癮君子”帶來了“戒藥”新希望。不過此藥非彼藥，這里的“癮君子”嗑的是是一系列強有效的止疼藥?？茖W家發(fā)現(xiàn)一種蛋白質(zhì)能夠提高阿片類藥物的安全性，避免患者上癮。

“鄉(xiāng)村毒品”是福還是禍？

阿片類藥物對減緩疼痛有著神奇的效果，但也容易上癮。據(jù)不完全統(tǒng)計，從1989年至今，美國因過量服用阿片類藥物致死的人數(shù)達35萬，這相當于美國在二戰(zhàn)中死亡人數(shù)的87%。一度有媒體將阿片類藥物稱為“鄉(xiāng)村毒品”。

在這里需要聲明的是像是阿司匹林、布洛芬等并不具有成癮性，因為它們的止疼效果比較弱。但是以嗎啡為代表的阿片類藥物很容易“上頭”成癮，它們的主要成分是從罌粟中提取的生物堿及衍生物。這些物質(zhì)與中樞特異性受體相互作用，能緩解疼痛，產(chǎn)生幸福感。對于身體經(jīng)受過嚴重損傷的患者而言，阿片類藥物是緩解疼痛的救星。

以奧施康定為例，服用10毫克的奧施康定相當于口服嗎啡20毫克，雖然它的起始劑量定為12小時5毫克，但大多數(shù)患者的服用劑量往往是起始劑量的40倍。不用多久，患者便淪為吸食阿片類藥物的“癮君子”。

阿片藥物不僅沒有給民眾帶來健康福祉，反而讓更多的人為此付出生命的代價。多年以來，人們一直試圖尋找阿片類藥物的替代品，卻總以失敗告終，因此科學家轉(zhuǎn)變思路研究使現(xiàn)有藥物不易上癮的方法。

小小線蟲對“毒品”有免疫力

美國斯克里普斯研究所和堪薩斯大學的Kirill Martemyanov博士和Brock Grill博士開發(fā)了一個完整的動物行為平臺，用于無偏見地發(fā)現(xiàn)影響阿片類藥物反應性的基因。研究人員在一種生活在土壤中的動物（線蟲）中發(fā)現(xiàn)阿片類藥物的受體。

研究人員將線蟲暴露在阿片類藥物中，并選擇反應異常的線蟲作為研究對象。然后研究人員通過全基因組測序和CRISPR技術(shù)在線蟲的基因中制造了900多種突變，以確定哪一種突變會導致線蟲對阿片類藥物敏感性發(fā)生變化。

研究小組發(fā)現(xiàn)了一種類似于FRPR-13-a的哺乳動物基因，這種基因編碼一種叫做GPR139的蛋白質(zhì)，他們發(fā)現(xiàn)這種蛋白質(zhì)對阿片受體(muo -opioid receptor, MOR)信號傳導有抑制作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)線蟲體內(nèi)有一種FRPR-13受體，這種受體在所有動物中都是保守的，負責編碼一種叫做GPR139的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)對阿片受體(muo -opioid receptor, MOR)信號傳導有抑制作用。

然后，研究人員將注意力轉(zhuǎn)向了這一基因和蛋白質(zhì)如何在小鼠體內(nèi)工作。他們對小鼠基因進行改造，以阻止GPR139蛋白生成。進一步的小鼠實驗表明：GPR139與MOR在相同的神經(jīng)元中表達，并抵消了阿片類藥物對神經(jīng)元放電的影響。

GPR139抑制阿片類藥物對神經(jīng)元放電的調(diào)節(jié)

當研究人員給小鼠服用激活GPR139的藥物時，小鼠表現(xiàn)出更加依賴阿片類藥物；相反，抑制、消除GPR139則增強了阿片類藥物的止痛效果。此外，缺乏GPR139的轉(zhuǎn)基因小鼠也表現(xiàn)出非常輕微的戒斷癥狀。

所謂戒斷癥狀是指停止使用藥物或減少使用劑量后所出現(xiàn)的特殊心理生理癥狀。往往表現(xiàn)為興奮、失眠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉，甚至虛脫、意識喪失等。研究人員認為，戒斷癥狀的減少很可能是由于藍斑神經(jīng)元放電速度的變化。此前的研究表明，藍斑（LC）神經(jīng)元參與了戒斷信號的處理。

藍斑神經(jīng)元中Oprm1和Gpr139共表達