8月22日，中國國家藥監(jiān)局藥品評審中心（CDE）網(wǎng)站最新公布，諾華（Novartis）公司2款靶向抗癌藥的上市申請擬納入優(yōu)先評審名單，分別是曲美替尼片和達拉非尼膠囊。從兩藥在中國開展的臨床試驗來看，此次曲美替尼和達拉非尼的上市申請擬納入優(yōu)先審評，很有可能意味著兩藥的聯(lián)合療法即將在黑色素瘤這一適應(yīng)癥上在華獲批上市。
由諾華帶來的達拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）分別針對RAS/RAF/MEK/ERK通路中的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族BRAF和MEK1/2中的不同激酶，它們通常存在于非小細胞肺癌（NSCLC）和黑色素瘤等癌癥中。當兩款藥品一起使用時，其在減緩腫瘤生長方面的效果被證明比單藥使用效果好。
目前，這兩種藥物均被FDA批準單獨或聯(lián)合使用，治療BRAF V600突變陽性的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。在黑色素瘤這一適應(yīng)癥上，該組合療法曾獲美國FDA授予的突破性療法認定。此外，達拉非尼和曲美替尼聯(lián)合療法也在美國被批準用于治療BRAF V600E突變陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌和BRAF V600E突變陽性的甲狀腺未分化癌（ATC）。
值得一提的是，曲美替尼和達拉非尼最初均由葛蘭素史克（GSK）擁有，研發(fā)代號分別為GSK1120212和GSK2118436。2015年3月，諾華和GSK達成收購協(xié)議，諾華以總計160億美元的現(xiàn)金對價收購了后者的腫瘤業(yè)務(wù)，其中包括曲美替尼與達拉菲尼的獨家權(quán)利。
根據(jù)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，目前一項評價GSK2118436與GSK1120212治療黑色素瘤客觀緩解率的2期開放性多中心研究正在中國進行。另外與這兩款藥物有關(guān)的臨床試驗均為1期臨床試驗，且尚無兩款藥物針對其他適應(yīng)癥的臨床試驗正在開展。因此，此次曲美替尼和達拉非尼的上市申請擬納入優(yōu)先審評，很有可能意味著兩藥的聯(lián)合療法即將在黑色素瘤這一適應(yīng)癥上在華獲批上市。
全球每年約診斷出20萬例黑色素瘤新病例，其中約有一半具有BRAF突變。在中國，黑色素瘤近年來呈現(xiàn)快速增長趨勢，為發(fā)病率增長最快的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)病例約2萬例，死亡率也呈逐年快速上升趨勢，已經(jīng)成為嚴重危及人民健康的疾病之一。
基因測試可以確定腫瘤是否具有BRAF突變。接受手術(shù)治療的黑色素瘤患者有較高的復(fù)發(fā)風險，因為黑色素瘤細胞可以在術(shù)后留在體內(nèi)。對于這類患者，通常會建議使用輔助療法，以降低黑色素瘤復(fù)發(fā)的風險。
在一項名為COMBI-AD的隨機、雙盲、安慰劑對照3期研究中，共包含870例具有BRAF V600E/K突變、先前接受過手術(shù)切除的3期黑色素瘤患者。在中位隨訪2.8年后，該研究抵達無復(fù)發(fā)生存期（RFS）的主要終點。與安慰劑相比，組合療法顯著降低疾病復(fù)發(fā)或死亡風險53％（HR: 0.47, 95％CI: 0.39-0.58, p<0.0001）。
在所有患者亞組和疾病亞期中，都觀察到組合療法在RFS上的療效。該組合療法還改善了患者的OS、DMFS和FFR等關(guān)鍵次要終點。組合療法的不良事件與其他研究中的結(jié)果一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。這些結(jié)果曾發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）上。
事實上，這款組合療法用于BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者時，總體緩解率（ORR）可達到61%。用于BRAF V600E突變陽性的甲狀腺未分化癌（ATC）時，57％的受試者得到了部分緩解?？梢钥吹?，達拉非尼和曲美替尼組合療法可以在黑色素瘤之外的更多適應(yīng)癥上發(fā)揮療效。
我們預(yù)祝這款組合療法能夠早日獲批，從而為罹患這類疾病的患者帶來治療希望。
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