2018年，藥明康德合作伙伴Amicus Therapeutics的一款創(chuàng)新療法Galafold（migalastat）獲美國FDA批準(zhǔn)上市，治療一種名為法布里?。‵abry Disease）的罕見病。這也是首個獲批用于法布里病成人患者的口服用藥。
值得一提的是，在法布里病這個相對小眾的疾病領(lǐng)域，卻有不少處于研發(fā)之中的創(chuàng)新療法。根據(jù)2018年的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)，至少有來自7家醫(yī)藥公司的7個在研產(chǎn)品位于臨床前至臨床3期階段。
為了為醫(yī)藥企業(yè)提供相關(guān)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并支持對法布里病療法的審批，F(xiàn)DA日前發(fā)布了一項(xiàng)指南草案。在今天的這篇文章中，我們也將與各位讀者分享其中的關(guān)鍵信息。
法布里病與治療現(xiàn)狀
法布里病是由于溶酶體酶α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）缺乏引起的罕見遺傳性疾病。由于酰基鞘鞍醇三己糖（GL-3）在血管、腎 臟、心臟、神經(jīng)和其它器官中積聚，最終導(dǎo)致慢性腎病、腎衰、心血管病和卒中。FDA于2003年批準(zhǔn)賽諾菲健贊（Sanofi Genzyme）的Fabrazyme（法布瑞酶凍晶注射劑），作為酶替代療法治療法布里病。但在Galafold獲批之前的很長一段時間，一直沒有方便患者服用的劑型獲批上市。
患者招募
FDA在法布里病指南草案中列出了臨床試驗(yàn)關(guān)鍵考慮要點(diǎn)，包括入選受試者資格標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)和療效終點(diǎn)。FDA指出，根據(jù)生化檢測與分子檢測結(jié)果確診為法布里病患者，才能參與臨床試驗(yàn)。作為補(bǔ)充，指南草案也概述了患者確診方法。此外FDA表示，由于法布里病在不同性別中有不同的疾病進(jìn)程，為了測試藥物的效果，試驗(yàn)應(yīng)兼顧男性與女性。臨床試驗(yàn)申辦方應(yīng)考慮在試驗(yàn)中盡可能早地招募經(jīng)確診的法布里病兒科患者。
臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
指南草案指出，鑒于法布里病屬于罕見疾病，臨床試驗(yàn)申辦方可使用“單個充分與合理對照的試驗(yàn)”，證明在臨床上能帶來有意義的治療效果。在有確定性證據(jù)的條件下，這些數(shù)據(jù)可以作為批準(zhǔn)藥品的依據(jù)。FDA表示申辦方應(yīng)使用帶有適用對照組的“平行組設(shè)計(jì)”。
指南草案也建議，如果臨床試驗(yàn)申辦方正在開發(fā)旨在減緩或阻止法布里病進(jìn)展的治療藥物，則應(yīng)確保臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚓S持足夠長的時間，以便觀察疾病進(jìn)展。對于潛在的基因療法治療藥物，F(xiàn)DA表示將對長期隨訪時間予以特別考慮。
臨床療效終點(diǎn)
FDA表示，對于臨床試驗(yàn)療效終點(diǎn)的選擇，申辦方應(yīng)綜合考慮未使用藥物治療情況下的疾病自然進(jìn)展史、受試藥物的作用機(jī)制與靶器官等因素。臨床試驗(yàn)申辦方可以通過證明“具有臨床意義的神經(jīng)性癥狀改善，包括疼痛或胃腸道癥狀改善”，來證實(shí)療效。FDA希望，指南草案的發(fā)布將會促進(jìn)針對法布里病的藥物研發(fā)效率，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)質(zhì)量。
大約80％的罕見病由單基因缺陷導(dǎo)致，約有一半的罕見病會影響兒童。很多罕見病屬于嚴(yán)重或危及生命的病癥，由于大多數(shù)罕見病沒有獲批的治療用藥，因此存在顯著的未竟醫(yī)療需求。之前我們也在相關(guān)分析中指出，在研罕見病用藥已占據(jù)超過三分之一的研發(fā)管線，但由于罕見病患者更難找到，臨床試驗(yàn)招募難度更大。不少罕見病存在多個變異或亞型，患者臨床表現(xiàn)和疾病進(jìn)展率可能出現(xiàn)多樣化，臨床過程不可預(yù)測。因此，安全、有效罕見病用藥開發(fā)存在挑戰(zhàn)。我們期待由監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的針對具體罕見病用藥臨床研發(fā)的行業(yè)指南，能夠有助于提高藥物研發(fā)效率，為患者帶來更多新藥。
參考資料
[1] Fabry Disease: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry. AUGUST, 2019. Retrieved Aug 10, 2019 from https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/fabry-disease-developing-drugs-treatment-guidance-industry
[2] Human Gene Therapy for Rare Diseases. Draft Guidance for Industry. July, 2018. Retrieved Aug 10, 2019 from https://www.fda.gov/media/113807/download
[3] Galafold Approved to Treat Fabry Teens and Adults in Argentina, Amicus Announces. Retrieved Aug 12, 2019 from https://fabrydiseasenews.com/2019/08/07/galafold-approved-in-argentina-to-treat-fabry-disease-amicus-announces/
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