奧希替尼獲批一線治療，“1+3”vs “2+3”vs“3+X”如何排兵布陣更有效？

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作者：葉楓紅來源：葉楓紅

2019-09-09

目前已有6款EGFR靶向藥上市，分別是一代的吉非替尼、厄洛替尼與埃克替尼，二代的阿法替尼和達可替尼，三代的奧希替尼。在這種情況下，并不一定是誰一線表現(xiàn)最好就用誰，組合連擊才有可能達到最佳效果。

世界肺癌大會

近日第三代EGFR抑制劑奧希替尼（泰瑞沙，AZD9291）獲得中國藥監(jiān)局（NMPA）批準一線治療EGFR突變陽性晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。這意味著中國EGFR肺癌治療的又一里程碑。

目前已有6款EGFR靶向藥上市，分別是一代的吉非替尼、厄洛替尼與埃克替尼，二代的阿法替尼和達可替尼，三代的奧希替尼。在這種情況下，并不一定是誰一線表現(xiàn)就用誰，組合連擊才有可能達到效果。

目前臨床上有三種治療模式，分別是：1+3（1代先用，耐藥后序貫3代）、2+3（2代耐藥后序貫3代）、3+X（3代治療進展后對癥采取其他治療）。下面小編對各種治療模式的利弊做詳細闡述，我們來看看到底哪種排兵布陣讓EGFR突變陽性NSCLC患者獲益更多。

2019WCLC："1+3"可使患者中位OS（總生存期）達到58個月？別急，再看看獲益人群比例

在即將召開的2019WCLC上，探索了"1+3"模式在中國EGFR突變陽性晚期NSCLC患者中的真實世界研究結(jié)果。

研究共招募117例先前接受一代EGFR TKI一線治療的患者，在后續(xù)接受奧希替尼治療的患者中，96例為T790M陽性，另外21例為T790M陰性或未知。結(jié)果顯示，T790M突變患者的中位OS較T790M陰性/未知的患者顯著延長，中位OS分別為58.0個月和28.3個月（P＜0.001）。

對于基線無腦轉(zhuǎn)移組和有腦轉(zhuǎn)移組，中位OS分別為58.0個月和54.8個月（P=0.840），無顯著性差異。

由此可見，"1+3"模式可顯著延長T790M突變陽性NSCLC患者的總生存期，58個月的OS給NSCLC患者帶來了巨大的希望。但是真實世界中有多少患者能獲得如此受益呢？

雖然在一代TKI耐藥后T790M檢出率并不低，但是真正完成"1+3"患者的比例其實只有25%，很可能更低。這主要與T790M檢出率，藥物可及性、體能情況、能否做活檢等有關。

"2+3"模式可使患者中位OS達到41.3個月，但是獲益人群比例似乎更低

真實世界研究Gio Tag中，所有EGFR+ NSCLC患者接受阿法替尼序貫奧希替尼治療，中位隨訪30.3個月后，真實世界中的獲得性EGFR T790M陽性患者mOS達到41.3個月，兩年總生存率達到80%。而Del19陽性患者接受阿法替尼一線治療的OS更為樂觀，這些患者的mOS為45.7個月，2年總生存率為82%。

然而從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)來看，能真正完成"2+3"的患者比例似乎比"1+3"更少，只有不到10%，在ARCHER1050研究中達克替尼序貫3代TKI患者比例為9.7%。另外， 2代TKI涉及靶點較廣，其不良反應明顯比1代、3代更嚴重。

"3+X"模式獲益人群更大，適合對生活要求高的患者

FLAURA研究在設計上也考慮到了"1+3"和"3+X"哪個治療模式更好的現(xiàn)實問題。研究分為奧希替尼組和1代TKI組，其中1代TKI組在進展后如果T790M為陽性，是允許交叉使用奧希替尼治療的，即"1+3"模式。OS結(jié)果顯示，就算允許1代序貫3代，奧希替尼一線用還是能展現(xiàn)出明顯生存獲益（預估中位OS為41.4 vs 30.6個月），"1+3"確實不如"3+X"。另外先用奧希替尼可以保證住所有人群都能獲益，而 "1+3"、"2+3"的獲益人群只有25%和10%。另外，由于奧希替尼入腦能力明顯優(yōu)于1/2代TKI，不良反應也更少，因此"3+X"也是腦轉(zhuǎn)移及對生活要求高的患者的首選方案。

目前國內(nèi)已經(jīng)批準奧希替尼一線治療EGFR+NSCLC患者，耐藥后處理的相關研究也正在積極展開。而且奧希替尼一線用的耐藥機制比奧希替尼后線用耐藥機制更加簡單，處理起來相對更容易。

真實世界中，EGFR TKI已經(jīng)成為EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的標準治療，但隨著第一代、第二代、第三代藥物的先后上市，如何選擇的治療模式--"1+3"、"2+3"或"3+X"成為臨床中探討的熱點。

綜上可知，"1+3"、"2+3"這兩種模式存在著突出問題，即大多數(shù)患者最終未使用奧希替尼，理想中的1+3和2+3淪為1/2+0/化療的模式，僅能給少數(shù)患者帶去獲益。因此好藥能用就先用。對于沒有經(jīng)濟負擔以及對生活質(zhì)量要求比較高的患者，均優(yōu)選奧希替尼一線治療。

1.Yao YH,Cheng JT,Kang J,et al.Clinical Outcomes in Advanced EGFR-Mutant NSCLC Patients Treated with First-Generation EGFR TKIs Followed by Subsequent Osimertinib[EB/OL].WCLC 2019,abstract P2.01-80.

2.MJ Hochmair et al. Sequential treatment with afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive NSCLC: an observational study. Future Oncol. (2018) doi:10.2217/fon-2018 0711.

3.Yi-Long Wu, Ying Cheng, Xiangdong Zhou, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050)： a randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet Oncol 2017；18：1454-66.

4.https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/tagrisso-significantly-improves-overall-survival-in-the-phase-iii-flaura-trial-for-1st-line-egfr-mutated-non-small-cell-lung-cancer-09082019.html

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