比爾·班農(nóng)（Bill Bannon）是明尼蘇達州立法院的一名半退休法官。就在不久前，他剛剛打贏了人生中最重要的一場戰(zhàn)役——這場戰(zhàn)役發(fā)生的地方并不是比爾熟悉的法庭上，而是在他的身體里。

       2年前，醫(yī)生的一紙診斷掀開了戰(zhàn)役的序幕。比爾病了，而且病得很嚴重。他患上的是急性髓系白血?。ˋML），在他的骨髓里，突變的細胞像野草一樣瘋長，正常的血細胞被壓得抬不起頭。比爾嘗試了骨髓移植，接受了無數(shù)次化療，卻始終沒能打敗癌細胞。醫(yī)生告訴比爾，傳統(tǒng)的治療手段已經(jīng)無能為力了。想要活命，他只能到臨床試驗里碰碰運氣。

       這像極了所有AML患者生活的縮影。作為過去40年里研究進展最為匱乏的惡性血液癌癥之一，患上這種疾病，就等于被提前宣判死刑。

       顯微鏡下的不治之癥

       “血液粘稠、色似紅酒、上有白膜”。1827年，人們對白血病有了最初的認識。隨后20年間，更多相似病例的上報，引起了人們對這種疾病的關(guān)注。1845年，被譽為“現(xiàn)代病理學之父”的魯?shù)婪?middot;魏爾肖（Rudolf Virchow）教授在顯微鏡下，第一次直觀地看見了患者血液的異常：正常人的血液中，有色的“紅血球”占據(jù)了絕大部分；但在白血病患者的血液里，充斥著大量無色或白色的小球體，白血病（leukemia）也因此得名。

       很快，科學家們發(fā)現(xiàn)白血病不是一種簡單的疾病，而是幾種不同疾病的總稱。根據(jù)病情惡化的速度，科學家們造出了“急性白血病”和“慢性白血病”兩個詞。而根據(jù)出現(xiàn)突變的血細胞來源，白血病又被分為“髓系白血病”和“淋巴細胞白血病”。之后的幾十年里，科學家們又對白血病進行了更為詳細的分類和分型，但搞清類別無助于白血病的治療。對于這類頑疾，尤其是急性白血病，人們始終沒有找到一種理想的治療方案。白血病也在很長一段時間內(nèi)，被認為是無解的絕癥。

       現(xiàn)代化療的誕生

       白血病治療領(lǐng)域的一大突破，最初來自一場偶然的意外。在上世紀50年代，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)給缺乏營養(yǎng)的病人補充葉酸，可以讓他們的造血功能得到恢復(fù)。

       這一下子就讓人想到了白血病。前面我們提到，在白血病患者的血液里，大量無色或白色的小球體“擠掉”了紅血球的位置，這看起來多么像是造血功能出現(xiàn)異常啊！那么讓這些患者補充葉酸，是不是也能治療白血病呢?

       波士頓兒童醫(yī)院的西德尼·法伯（Sidney Farber）醫(yī)生決心測試這個想法。他招募了一批罹患急性白血病的兒童，并為他們注射了葉酸。隨之，不幸的意外發(fā)生了，在病因尚未探明的半個多世紀前，貿(mào)然用藥起到了截然相反的效果——葉酸不但沒有阻止白血病的發(fā)展，反而加速了白血病的惡化。

       痛定思痛，法伯醫(yī)生提出了一個新的設(shè)想：既然給患者補充葉酸，會促進白血病的惡化。那么，反過來使用葉酸拮抗劑，來抑制葉酸的作用，是不是就可以治療白血病呢？這一次，幸運女神向他露出了微笑。使用一種叫做氨基喋呤（aminopterin）的藥物，法伯醫(yī)生成功緩解了白血病的病情，也首度讓人們看到了治療白血病的希望。

       用現(xiàn)在的角度看，氨基 喋 呤是一種化療藥物。因此，法伯醫(yī)生也被尊稱為“現(xiàn)代化療之父”。他的發(fā)現(xiàn)，開辟了白血病治療的新紀元。

       從“黃金療法”到骨髓移植

       盡管法伯醫(yī)生最初治療的是另一種白血病，這并不妨礙化療在AML的治療中開花結(jié)果。其中，一種被稱為“7+3”的療法脫穎而出，受到了大量醫(yī)生們的歡迎。具體來看，這種療法由兩類化療藥物組成，一類是阿糖胞苷（使用7天），另一類常為柔紅霉素（使用3天），“7+3”療法也因此得名。

       在過去的40年里，這種化療方法被廣泛用于AML的治療。從效果上看，它能極大地降低患者在確診早期的死亡率。對于30歲以下的年輕患者，這一療法還能取得非常高的總體治愈率。在治療后，能夠存活10年以上的患者超過六成！因此，它也被稱作是治療AML的“黃金療法”。

       但黃金療法也有它的局限。高強度的化療雖然能有效地殺傷癌細胞，卻也會給患者帶來極為嚴重的毒副作用。一項統(tǒng)計表明，如果患者年齡超過了75歲，那么在接受治療的30天內(nèi)，患者的死亡率高達三分之一！因此，這種療法也難稱完美。

       化療之外，另一些科學家則在其他領(lǐng)域?qū)ふ抑委煱籽〉南Ｍ?0世紀60年代，首例人體腎移植大獲成功給科學家?guī)砹遂`感。科學家不禁設(shè)想：既然器官可以移植，那么由骨髓產(chǎn)生的造血細胞呢？如果先用什么方法殺死作惡的癌細胞，再將正常造血細胞移植進患者體內(nèi)，不就能使他們的血液恢復(fù)正常，實現(xiàn)治愈疾病的目的了嗎！

       美國科學家唐納爾·托馬斯（Edward Donnall Thomas）教授是將這個想法付諸于實踐的第一人。不幸的是，他的嘗試一開始就遭遇了挫折，在第一批進行骨髓移植的6名患者中，只有2名順利完成了移植，并且他們都沒能活過100天。在之后的試驗中，骨髓移植也沒有如理論設(shè)想的那般順利發(fā)展。從1969年到1974年，接受移植的54位患者沒有一名能夠長期存活……移植后的感染、排斥反應(yīng)和凝血異常，都有可能危及患者生命。

       成功率持續(xù)沒有起色，讓當時的主流觀點把骨髓移植看作是白血病治療的一種無奈之舉，也讓患者和醫(yī)生聞之色變。但托馬斯教授并沒有因此放棄。盡管54例試驗全部以失敗告終，但其中6位患者的白血病癥狀曾短暫地完全消失，這讓他依舊保有一絲希望。

       隨著臨床經(jīng)驗的積累，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)術(shù)后感染和排斥反應(yīng)是導致試驗失敗的主要原因，為此他們不斷改善骨髓移植的操作程序，并提高手術(shù)的環(huán)境和條件。比如：把移植后的患者安置在無菌病房；輸注從馬身上得到的抗胸腺細胞球蛋白來抑制排異反應(yīng)；將實驗室搬入當時設(shè)備先進的癌癥研究中心。

       短短3年后，接受移植的晚期急性白血病患者的生存率終于從0提高到了13%，跨出了從無到有的第一步！此后骨髓移植對白血病的治療效果逐步提升。到上世紀70 年代末，超過一半接受骨髓移植的患者重獲健康。對治療方法有限的AML患者而言，骨髓移植更是成為了治療的“終極大招”。

       可并不是所有患者都能受益于骨髓移植。在實際操作上，醫(yī)生們往往會先用化療或放療來清除患者體內(nèi)的癌細胞。但這些方法“敵我不分”，會對身體造成極大的負擔，不是每一名患者都可以承受。而對于癌細胞沒有被清除干凈的患者，骨髓移植也不能帶給他們幫助。另外，即使在治療條件成熟的今天，骨髓移植也是一種高風險性的手術(shù)，存在一定手術(shù)失敗和術(shù)后復(fù)發(fā)風險。

       對AML治療的探索又一次走進了困局。

       如流星閃過的“魔法子 彈”

       很少有惡性疾病的治療方法多年保持不變，AML是其中的例外。在之后長達數(shù)十年的時間里，化療和骨髓移植是AML患者為數(shù)不多的選擇，耐受性差、復(fù)發(fā)率高依然是懸在AML患者頭上的達克摩斯之劍。綜合來看，患者的5年生存率僅有27%，如果是60歲以上的老年患者，5年生存率更是不到10%，令人絕望。

       上世紀80年代之后，分子生物學的快速進步，讓科學家們在微觀世界的探索中取得了新發(fā)現(xiàn)。他們找到了一種特殊的蛋白CD33，它只存在于骨髓性白血病細胞上，健康造血細胞上卻沒有它的身影。如果以CD33蛋白為靶發(fā)射一顆子 彈，就不會發(fā)生放、化療下“敵我不分”的情況，而能實現(xiàn)對白血病細胞的精準打擊。

       沿著這個思路科學家們不斷鉆研，得到了專殺AML細胞的“魔法子 彈”Mylotarg。它是由抗CD33蛋白單克隆抗體和卡奇霉素兩部分組成的抗體偶聯(lián)藥物，前者可以與CD33蛋白結(jié)合，發(fā)揮定位的作用；后者是具有強**的細胞毒素，發(fā)揮子 彈的作用。

       早期的臨床試驗表明，相對其副作用，Mylotarg給患者帶來的療效更為顯著?？偟膩砜矗?0%患者體內(nèi)的血細胞能夠恢復(fù)正常。更讓人驚喜的是，在5年生存率極低的60歲以上老年患者中，有超過四分之一可從Mylotarg的治療中獲益。

       2000年，在腫瘤藥物咨詢委員會的建議下，F(xiàn)DA加速批準Mylotarg上市，用于治療60歲以上，首次出現(xiàn)復(fù)發(fā)的AML患者。對于經(jīng)不住化療的患者來說，這無疑是個令人欣喜的好消息！然而，在上市后進行的更大規(guī)模臨床試驗中，“魔法子 彈”的“魔法”不再那么神奇。數(shù)據(jù)顯示，Mylotarg與化療聯(lián)用，并沒有取得比單獨化療更顯著的療效。同時，它的副作用也出現(xiàn)了增加。劇情急轉(zhuǎn)直下，讓Mylotarg在獲批10年后黯然離開市場。

       對癥下藥的幕后功臣

       幸運的是，科學家們從未停下對AML的探索。當業(yè)界陷入困頓的時候，基礎(chǔ)科學的進步讓人們對疾病治療有了新的認知。2008年，科學家們對一位AML患者的基因進行了測序，通過與正常基因組進行比對，科學家們最終發(fā)現(xiàn)10個可能與AML形成和進展有關(guān)的基因突變。值得一提的是，這也是人類首次對癌癥基因組進行完全DNA測序。這一開創(chuàng)性工作，為科學家更好的找到癌癥基因，并對癥下藥提供了新思路。

       此后，隨著全基因組測序技術(shù)的發(fā)展，研究人員在更大量的樣本中，發(fā)現(xiàn)了與AML進展有關(guān)，或影響AML預(yù)后的基因突變，針對其中關(guān)鍵突變的靶向藥物研發(fā)也進入了快車道。2017年之后，停滯了40年的AML治療終于迎來了曙光。

       沖破黑暗的“第一道光”，是針對FLT3基因突變的靶向藥物Rydapt。在所有AML患者中，有25-30%的比例攜帶FLT3基因突變。作為一種激酶，當FLT3發(fā)生突變時，往往會加速白血病病情的發(fā)展，同時增加疾病復(fù)發(fā)的風險。通過抑制FLT3，Rydapt能夠控制癌細胞的生長，甚至誘導癌細胞死亡。

       臨床試驗證實了這一點?？茖W家們發(fā)現(xiàn)，同時使用Rydapt與化療，可以明顯延長患者的生命，使他們的死亡風險降低23%！基于這些結(jié)果，F(xiàn)DA批準Rydapt上市治療帶有FLT3基因突變的AML患者。這也體現(xiàn)了基因檢測對于藥物研發(fā)和疾病治療的重要性。

       快一點，再快一點

       沿襲精準治療理念，更多新藥在研發(fā)人員們的努力下加速誕生，來到了患者身邊。在Rydapt獲批的短短幾個月后，由新基（Celgene）與Agios公司合作研發(fā)的Idhifa也獲批上市，這款新藥針對的靶點是突變的IDH2蛋白。IDH2蛋白是一種酶，在人體細胞能量代謝中起到了重要催化作用。IDH2基因突變會抑制正常的血細胞發(fā)育，導致過多不成熟的血細胞產(chǎn)生。在AML中大約有8%-19%的患者帶有IDH2突變。

       Idhifa是一種IDH2抑制劑，也是首個上市的致癌代謝物合成抑制劑，通過阻斷發(fā)生突變的IDH2蛋白，間接起到抑制腫瘤作用。臨床試驗表明，在疾病出現(xiàn)復(fù)發(fā)、且缺乏有效療法的AML患者中，有23%的比例在Idhifa的治療下，血細胞可以完全恢復(fù)正常。要知道在此之前，AML多次復(fù)發(fā)幾乎和死亡劃等號！

       基于臨床中的優(yōu)異表現(xiàn)，Idhifa曾被FDA授予突破性療法認定，并于2017年8月經(jīng)優(yōu)先審評批準上市。2018年，Idhifa還斬獲了有“醫(yī)藥界諾貝爾獎”之稱的蓋倫獎，以表彰它為改善人類健康做出的杰出貢獻。作為Agios的長期合作伙伴，藥明康德也非常高興能夠協(xié)助加速Idhifa的上市，讓它造福更多患者。

       在Rydapt和Idhifa相繼上市之后，AML治療領(lǐng)域迎來了藥物大爆發(fā)。截止2018年底，AML新藥數(shù)量已經(jīng)達到8個，其中既包括多個獲突破性療法認定的靶向藥物，也有40年來化療領(lǐng)域的重大突破，給AML患者群體的生存狀態(tài)帶來了改善。

       結(jié)語

       讓我們回到故事的開篇。在最初接受骨髓移植后，比爾的癥狀一度曾得到過有效控制。但不久后，容易復(fù)發(fā)的AML又卷土重來，將他逼到了死亡的懸崖邊。更可怕的是，比爾被確診帶有FLT3基因突變，這意味著他的病情進展會比其他AML患者更快。作為生命的最后一搏，在醫(yī)生的推薦下，比爾參加了一項針對FLT3突變的新藥臨床試驗。如果這款新藥不起效，他的生命將只剩下最后幾個月，最多也不超過一年。

       但比爾是幸運的。復(fù)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這款還在研究之中的新藥分子成功殺死了癌細胞。移植入他體內(nèi)的健康細胞，也成功地從AML的復(fù)發(fā)中存活了下來。如今，比爾的體內(nèi)只能檢測到很少的FLT3基因突變。來自捐贈人的細胞，正在他體內(nèi)源源不斷地生成新的后代，讓比爾得到了治愈。

       化療、骨髓移植、靶向藥物……比爾的故事本身就是半個多世紀來人類智慧的結(jié)晶。在見證科學奇跡的同時，我們也對未來充滿期望——目前能夠得到有效治療的患者，比例還不是非常高。面對未來，依然存在大量未竟醫(yī)療需求亟待滿足。為此，我們也期待攜手同仁，繼續(xù)不懈探索，將更多創(chuàng)新療法帶給全球病患。