肺癌是全世界最常見的癌癥，每年約有180萬新病例和160萬患者死亡。常由煙草引起的基因不穩(wěn)定誘發(fā)得非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的85%。NSCLC患者的標準治療包括多藥化療以治療已證實或潛在的轉(zhuǎn)移性腫瘤，加上手術和/或放療以治療原發(fā)性腫瘤。盡管在過去三十年中，通過強化常規(guī)化療藥物取得了一些治療進展，但更顯著的改善可能取決于確定新的治療策略。
近期，來自美國肯塔基大學馬基癌癥中心的科學家們?nèi)〉昧送黄菩缘陌l(fā)現(xiàn)，解決了一個長期被科學遺忘的謎團——糖原代謝在細胞核中的作用，并找到了一條治療NSCLC的潛在新途徑：增加Malin（一種環(huán)型E3泛素連接酶）的豐度可恢復核糖原分解，從而增加組蛋白乙?；档鸵浦驳叫∈篌w內(nèi)的NSCLC細胞生長。相關研究于9月12日發(fā)表在 Cell Metabolism 上 [1]。
文章第一作者 Ramon Sun 說：“核糖原最早在19世紀90年代被報道，但其在細胞代謝和疾病影響中的作用一直難以捉摸。糖原是一種儲存能量的分子，本研究證明了糖原代謝在調(diào)節(jié)癌癥進展方面的其他功能。”
E3泛素連接酶Malin在體外已被證明能泛素化多種參與糖原代謝的蛋白質(zhì)，但其在體內(nèi)的功能尚未闡明。為了明確Malin在體內(nèi)糖原代謝中的作用，科學家們對二者展開了一系列研究。
首先免疫組化結(jié)果顯示，NSCLC細胞中出現(xiàn)核糖原積聚，糖原陽性細胞核的數(shù)量比正常細胞增加了5倍以上（下圖A–C）。而NSCLC組織中的Malin蛋白比正常組織減少了65%以上（下圖D、E）。這提示Malin豐度與核糖原積聚負相關。研究還發(fā)現(xiàn)高Malin mRNA表達與更好的生存率相關（下圖F），表明Malin在NSCLC中具有重要的臨床意義。
考慮到泛素化可以通過促進泛素化蛋白的蛋白酶體依賴性降解或通過改變其酶活性、結(jié)合伴侶或定位來影響蛋白質(zhì)的豐度或功能，科學家們假設NSCLC中Malin豐度的降低可通過至少一種泛素介導的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)機制影響一種或多種糖原代謝酶，從而導致核糖原的積累。
為了驗證這一點，他們篩選鑒定出了能夠調(diào)節(jié)核糖原豐度的Malin底物——糖原磷酸化酶同工酶腦型（GPBB），并發(fā)現(xiàn)Malin豐度的降低會減少 GPBB 向細胞核的輸送，導致糖原在細胞核中的積聚。
接著，他們進一步確認了NSCLC患者標本中是否有胞質(zhì) GPBB 積聚。結(jié)果顯示，與正常組織相比，癌組織中 GPBB mRNA 和蛋白水平均顯著升高（下圖 D、E），并且 GPBB 在癌組織中主要存在于胞質(zhì)，而在正常組織中平均有12%定位于細胞核（下圖 F、G）。
鑒于以上現(xiàn)象以及異常組蛋白乙?；前∟SCLC在內(nèi)的多種癌癥的特征，科學家們提出了另一個假設，即核糖原是一個獨立于胞質(zhì)部分的碳庫，為組蛋白修飾提供了獨立于胞質(zhì)代謝物的代謝底物。
Ramon Sun 說：“我們開發(fā)了一種新的核特異性示蹤技術，結(jié)合高分辨率質(zhì)譜技術追蹤核糖原代謝來驗證這個假設。”通過一系列實驗，他們證明了細胞核可以利用糖原作為蛋白質(zhì)乙?；牡孜飦碓?，這些數(shù)據(jù)支持Malin通過促進 GPBB 的核轉(zhuǎn)移來控制核糖原分解和組蛋白乙?；?/p>
理清這一機制后，科學家首先研究了核糖原分解在正常肺生理過程中的作用。實驗結(jié)果顯示，敲除Malin的細胞表現(xiàn)為核糖原積聚增加，組蛋白乙?；瘻p少，細胞增殖增加。這表明Malin對核糖原的調(diào)節(jié)參與了正常肺生理過程，破壞這一過程將促進細胞增殖，而這正是與NSCLC相似的顯著表型。
迄今為止，組蛋白乙?；惓１徽J為是由于組蛋白去乙酰化酶活性增加所致。通過抑制該酶可增加組蛋白乙酰化，從而阻止NSCLC腫瘤生長，促進NSCLC細胞凋亡。
為了驗證通過激活的糖原分解增加組蛋白乙酰化是否有相同的效果，科學家們將3種NSCLC細胞（A549、H2030和H1299）注射到小鼠體內(nèi)作為對照組，與3種NSCLC細胞和Malin過表達（Malin-OE）細胞共注射組對比顯示，在3種NSCLC細胞系中Malin-OE都能顯著降低腫瘤的生長。
這些數(shù)據(jù)證實核糖原與NSCLC的生長速度增加有關，通過增加Malin的豐度可促進核糖原分解，抑制NSCLC的生長。
糖原在不同癌癥中的作用是一個有趣且迅速發(fā)展的研究領域。這項研究證明了核糖原代謝在為組蛋白乙酰化提供底物中的作用，以及肺癌如何干擾這一途徑以促進腫瘤增殖。
鑒于小鼠移植腫瘤細胞生長的顯著抑制，該研究還提示核糖原代謝途徑或可作為NSCLC新的治療靶點。
小結(jié)
領域：肺癌
雜志：Cell Metabolism
亮點：來自美國肯塔基大學馬基癌癥中心的科學家們解決了一個百年謎團——糖原代謝在細胞核中的作用。他們證明E3泛素連接酶Malin可通過促進 GPBB的核轉(zhuǎn)移來推動核糖原分解，增加組蛋白乙?；?，從而抑制NSCLC腫瘤生長。該研究揭示核糖原代謝途徑或可作為NSCLC新的治療靶點。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
