一、中藥產(chǎn)業(yè)概況

       在一系列監(jiān)管、控制措施下，中藥產(chǎn)業(yè)疲態(tài)明顯，行業(yè)洗牌已不可逆。大型中藥企業(yè)紛紛轉型，用多年來中藥發(fā)展掙得的身家，布局化藥和生物藥產(chǎn)業(yè)。麗珠和步長已向生物醫(yī)藥戰(zhàn)略轉型，以嶺采用中美雙報的方式獲批多個化藥的ANDA，修正在北京和上海分別打造了化藥和生物藥研發(fā)平臺，石家莊某大型藥業(yè)幾乎解散了全部的中藥研發(fā)部門，集中力量發(fā)展創(chuàng)新藥。

       中藥企業(yè)與時俱進是值得表揚的，但避而不談并沒有解決難題實質——中藥該怎么發(fā)展？這是個中藥行內人都難以回答的問題。本著邁小步也是進步的態(tài)度，筆者拋磚引玉，就當前國內中藥的創(chuàng)新探索情況進行淺析。

       二、繼承傳統(tǒng)是提高中藥新藥臨床效果的捷徑

       從2015年下半年國家藥品監(jiān)督管理局核查從嚴后，中藥新藥申請和審批的路異常艱難。2016年至今，CDE僅批準上市了5個中藥新藥和1個中藥仿制藥。

       表1 2016—2019年獲得新藥批件的中藥新藥

       每個成功上市品種的背后都有值得學習的故事。金蓉顆粒和丹龍口服液來自院內制劑，九味黃連解毒軟膏來自中醫(yī)土方和高?？蒲屑夹g開發(fā)，金花清感顆粒的成功得益于流感爆發(fā)形成的臨床需求下政府主導的科技項目支持。從此可見，擁有確切、顯著的臨床療效是開發(fā)中藥新藥的先決條件。而傳承經(jīng)典是尋找臨床有效候選物的高效率渠道，例如開發(fā)院內制劑、民間土方或借鑒已上市的名方。

       三、科研是將經(jīng)驗轉化為上市藥品的關鍵因素

       在5個中藥新藥中，4個品種的背后有明顯的科研推動力。這種現(xiàn)象反映了中藥新藥審批部門的規(guī)則和理念。實際上，改革中的CDE高度學習歐美審批管理植物藥的原則，嚴格圍繞 “安全、有效、質量可控”的方針管理中藥。在這樣的監(jiān)管政策下，中藥新藥必須更加重視研發(fā)，并且對研發(fā)能力和規(guī)范提出了要求。

       醫(yī)藥科研機構需要充分利用先進的技術手段，系統(tǒng)開展藥物質量研究，將混合物的成分和化學結構盡可能清晰明確，以符合“質量可控”的基本要求。同時，中藥臨床研究需在現(xiàn)代醫(yī)學理念指導下開展，收集證據(jù)來闡明藥物的安全性和有效性，以符合“安全有效”的基本要求。

       要想在這樣的變革下生存，一支優(yōu)秀的科研團隊是必要的，科研機構在此方面有絕對優(yōu)勢，而中藥企業(yè)以往普遍不重視研發(fā)（現(xiàn)在重視的也不多），沒有積累足夠的科研人才和經(jīng)驗，在這個方面捉襟見肘。

       四、IND蓄水池規(guī)?？s減但質量有所提升

       IND的審批同樣因循以上原則，2015年后獲得臨床批件的中藥品種，基本邁進了以上監(jiān)管門檻。2015年后CDE受理臨床試驗的中藥品種，由高校、科研機構和醫(yī)院的主導或參與的占比為37%，相比于2013—2014年22%的科研醫(yī)療機構參與率，有了顯著提升。因此，近年獲批臨床的品種數(shù)量雖然比以前大幅縮減，但質量明顯提高，未來幾年的新藥上市成功率也有望得到改善。

       目前2016—2019年獲批臨床的研究項目有159個處于臨床二期（59%），30個品種處于三期（19%），35個品種處于一期（22%）。臨床一期試驗數(shù)量平均每年增長8-9項，表明中藥新藥創(chuàng)制速度緩慢，還處于摸索前進階段。

       圖1 2016—2019年中藥臨床試驗數(shù)量

       五、MAH提供的中藥產(chǎn)學研途徑

       雖然中藥創(chuàng)新在技術層面步履維艱，但在產(chǎn)業(yè)層面已開啟新時代產(chǎn)學研合作的模式。MAH制度的福利已經(jīng)惠及到多個中藥新藥品種，例如丹龍口服液獲得新藥生產(chǎn)批件的同時，浙江康德藥業(yè)集團股份有限公司成為了藥品上市許可持有人，可自行生產(chǎn)該品。這是我國第一個中藥新藥MAH文號。

       康德藥業(yè)總經(jīng)理胡增仁認為，MAH制度與自主知識產(chǎn)權、中醫(yī)理論突破和工藝穩(wěn)定體系一起，構成了丹龍口服液能夠順利獲批上市的四大主要因素。同樣，成都圣康藥業(yè)也為其中藥新藥九味黃連解毒軟膏申請了MAH持有人文號，以解決該藥業(yè)無力籌辦藥品生產(chǎn)設施的困局。研發(fā)機構也已經(jīng)加入到中藥MAH持有人隊伍中，2018年獲批的金蓉顆粒是第一個由研發(fā)機構作為持有人進行委托生產(chǎn)的中藥品種。

       MAH制度的初衷是鼓勵創(chuàng)新、整合產(chǎn)能，在這個制度的推動下，科研機構將真正分享到其科研成果帶來的利益，而不必淪落到賣新藥批件的尷尬境地，從而為中藥產(chǎn)學研結合的創(chuàng)新道路鋪平了政策基石。

       六、中藥行業(yè)研發(fā)熱點

       除了常規(guī)的中藥復方制劑研發(fā)，中藥的主流研發(fā)創(chuàng)新方向還有天然藥物、經(jīng)典名方和優(yōu)質品種二次開發(fā)。這些研發(fā)熱點憑借其獨特的技術優(yōu)勢，背負著中藥創(chuàng)新發(fā)展的無數(shù)期待。

       （一）古代經(jīng)典名方憑借安全性縮短了研發(fā)流程

       中成藥是中醫(yī)處方的物質體現(xiàn)，“古代經(jīng)典名方”是指至今仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑。因為安全性高，《中醫(yī)藥法》和《古代經(jīng)典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》對古代經(jīng)典名方開發(fā)出的中藥復方制劑給予了特殊審批，明確來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑，在申請上市藥品批準文號時，不需提供藥效學研究及臨床試驗資料，僅需提供藥學及非臨床安全性研究資料。

       這意味著其研發(fā)流程的極大縮短和成功率的大幅提升。2018年4月國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布第一批古代經(jīng)典名方目錄，包含100個復方。全國中藥企業(yè)迅速開展研究，目前暫時沒有產(chǎn)品審批上市。

       （二）品種二次開發(fā)是用新模式激活老品種

       中藥品種二次開發(fā)是圍繞中藥的五大瓶頸問題——臨床定位寬泛，藥效物質不清，作用機制不明，制藥工藝粗放，質控水平低下——開展的研究，整合應用現(xiàn)代藥理學、藥代動力學、藥物代謝學等技術，明確中藥品種的物質成分及作用機理，實現(xiàn)基于活性成分的質量控制，并在此基礎上，開展臨床適應癥的優(yōu)化和擴展。

       典型代表是張伯禮院士與劉昌孝院士牽頭的中藥大品種二次開發(fā)系列研究課題，對六味地黃丸、元胡止痛滴丸、疏風解毒膠囊等多個中藥大品種進行了二次開發(fā)，為大品種培育的質量標準提升、臨床推廣應用提供了技術支撐，為企業(yè)帶來了良好的經(jīng)濟效益，同時贏得了可觀的社會效益。

       （三）天然藥物是中藥現(xiàn)代化的體現(xiàn)

       天然藥物雖然屬于中藥分類，但是其研究思路與中醫(yī)理論關系不大，而是更趨向于化學藥物的開發(fā)模式：從物質基礎開始，力求突破中藥“不清晰”的限制，實現(xiàn)物質-靶點-藥效學-臨床研究的連貫模式。

       因此，天然藥物開發(fā)對于基礎科研能力提出了更高要求。2015年之后，中藥復方仍然是CDE受理和審評的主戰(zhàn)場，天然藥物暫時沒有新藥獲批上市，但已有品種進入IND和NDA環(huán)節(jié)。重慶秋紋生物的JNSW10032片（中藥1.1類）和五和博澳的桑枝總生物堿片（中藥5類）的NDA申請已被納入優(yōu)先審評，在審評階段的NDA品種還有側金盞口腔潰瘍貼片、黃蜀葵花總黃酮提取物和澤瀉醇有效部位及其膠囊。

       七、創(chuàng)新中藥的適應癥分析

       自2016年開始，登記臨床試驗的134個中藥品種中，治療感冒和呼吸道疾病的品種有37個，治療心腦血管疾病的品種有28個。感冒和呼吸道疾病、心腦血管疾病是中藥的經(jīng)典治療領域，至今仍然占據(jù)中藥臨床研究的半壁江山。

       圖2 2016—2019年臨床試驗的中藥品種數(shù)量分布

       值得注意的是，有4個治療感冒和呼吸道疾病的品種是面向兒童開發(fā)的小兒用藥。實際上，兒童藥是臨床需求高度未滿足的領域。近年在臨床需求的引導下，將優(yōu)質大品種二次開發(fā)成兒童藥正在成為中藥研發(fā)的趨勢。國內很多中藥企業(yè)已經(jīng)布局了該類型的研發(fā)管線，甚至專門成立了兒藥研究機構。

       治療癌癥的臨床中藥品種有7個，其中5個針對肺癌，1個針對肝癌，1個針對白血病。相比于靶向藥和生物藥在腫瘤領域呈現(xiàn)品種爆發(fā)式的發(fā)展態(tài)勢，中藥在癌癥治療領域的潛力平平，這種現(xiàn)象恰好體現(xiàn)了藥品審批的審慎態(tài)度。適應癥寬泛、副反應不明的時代已一去不復返，“安全、有效、質量可控”是中藥創(chuàng)新必須跨過的一道道長門。

       八、小結

       中藥突圍必須意識到中藥新藥研發(fā)的重要性，科研是將經(jīng)驗轉化為上市藥品的關鍵因素，而MAH提供了中藥產(chǎn)學研途徑，但中藥企業(yè)往往研發(fā)投入、科研人才和經(jīng)驗方面存在局限。

       余秋雨曾說，真正的自省，不是一種走向乖巧的心理調整，而是一種極其誠懇的自我剖析，無情地剝除自己身上每一點異己的成分，哪怕這些成分曾為它帶來榮譽和利益。唯有如此，才能脫胎換骨，涅槃重生。

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