2019年10月22日，Biogen重新分析阿爾茨海默病新藥Aducanumab的兩項III期臨床試驗EMERGE和ENGAGE大數據集后，宣布EMERGE試驗達到主要終點(diǎn)，高劑量Aducanumab可使患者認知能力衰退減少23%（p=0.01）。
此外，基于與FDA就Aducanumab臨床試驗大數據集的討論，Biogen預計明年年初遞交Aducanumab上市申請，如果獲批，Aducanumab將成為β-淀粉樣蛋白假說(shuō)最好的佐證，也會(huì )是首款降低阿爾茨海默病患者認知能力衰退的新藥。
阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD），又稱(chēng)老年癡呆癥，是與癌癥具有同等威脅的疾病，然而學(xué)者對其發(fā)病機制還沒(méi)有明確的認定，β-淀粉樣蛋白（Aβ）假說(shuō)被認為是最主流的成因。圍繞Aβ假說(shuō)，人們做了大量研究，也栽了很多跟頭。
2019年3月21日，Biogen和Eisai宣布終止其AD藥物Aducanumab的兩項III期臨床試驗（ENGAGE和EMERGE），數據監測委員會(huì )發(fā)現Aducanumab對于由AD引起的輕度認知功能損傷沒(méi)有改善作用，很難抵達主要終點(diǎn)。
Aducanumab的失敗并不是那么突兀，畢竟過(guò)去的15年里，99%的AD臨床試驗都失敗了，如Bapineuzumab（2012）、Gantenerumab（2014）、Solanezumab（2016）、Crenezumab（2019）。
抗Aβ阿爾茨海默病新藥開(kāi)發(fā)的失敗案例
近日，已宣布退出阿爾茨海默病的Aducanumab似乎出現轉機。
2019年10月22日，Biogen結合更大的數據集重新分析了Aducanumab的兩項III期臨床試驗EMERGE和ENGAGE，否定了今年3月份兩項III期臨床數據無(wú)效性的決定，并且根據最新的分析結果宣布EMERGE達到主要終點(diǎn)，ENGAGE依舊無(wú)緣主要終點(diǎn)，當日Biogen股價(jià)大漲40%！
根據最新的數據分析結果，高劑量Aducanumab可使患者認知能力衰退減少23%（p=0.01），有效提高患者的記憶、方向和語(yǔ)言等認知能力，改善患者清潔、購物、洗衣和獨自外出等日常生活能力。
造成相同臨床試驗不同分析結果的主要原因是，3月份數據無(wú)效性是依據2018年12月得到的數據，數據量少且患者接受高劑量Aducanumab的時(shí)間短，而最新的數據結果來(lái)源于更大的數據集（截止到2019年3月）且患者更充分的暴露于高劑量Aducanumab，具體數據來(lái)源區別見(jiàn)下圖。
根據Biogen對大數據集的分析，EMERGE試驗中高劑量Aducanumab達到主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，臨床癡呆評定量表（CDR-SB）分數降低23%（p=0.01），簡(jiǎn)易**量表（MMSE）分數降低15%（p=0.062），AD評定量表認知部分（ADAS-cog）分數降低27%（p=0.01），而ENGAGE試驗中無(wú)論是低劑量還是高劑量都沒(méi)有達到主要終點(diǎn)或次要終點(diǎn)。
EMERGE主要終點(diǎn)：
EMERGE次要終點(diǎn)：
ENGAGE主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)：
也有人質(zhì)疑Biogen，為什么EMERGE和ENGAGE數據具有這樣的差異？Biogen認為造成這種差異的原因是，EMERGE臨床試驗中接受高劑量Aducanumab的患者比例高且時(shí)間長(cháng)。
III期臨床試驗EMERGE和ENGAGE都包含高低兩種Aducanumab劑量，低劑量組為3 mg/kg和6 mg/kg，高劑量組為6 mg/kg和10 mg/kg。ENGAGE先入組患者，EMERGE后入組患者，患者篩選過(guò)程中Biogen對高劑量組進(jìn)行一次修正，改為10 mg/kg和10 mg/kg，這就造成兩項臨床試驗中接受高劑量Aducanumab治療的患者數量和時(shí)間不同，進(jìn)而影響試驗結果。
Biogen對于EMERGE臨床試驗數據重新分析的結果很滿(mǎn)意，外界對于這樣的分析結果存在很多質(zhì)疑，另外在ENGAGE數據中還展現出更不好的跡象（CDR-SB和MMSE），對于這些質(zhì)疑Biogen將在今年年底展現詳細數據。
Biogen和外部顧問(wèn)及FDA討論后，表示有信心讓Aducanumab上市銷(xiāo)售，并將于2020年年初向FDA遞交上市申請。
現在的問(wèn)題是FDA會(huì )不會(huì )同意Aducanumab上市？從近來(lái)上市的新藥來(lái)看，FDA會(huì )傾向于同意針對未滿(mǎn)足醫療需求的新藥上市，阿爾茨海默病就屬于這一類(lèi)。然而，一般情況下需要兩項III期試驗的積極結果才能通過(guò)FDA審批，Aducanumab兩項III期臨床試驗，一項成功，一項失敗，這樣的數據能否說(shuō)服FDA？
如果獲批，Aducanumab將成為首款治療阿爾茨海默病的新藥，也會(huì )成為β-淀粉樣蛋白假說(shuō)最好的佐證，激勵更多藥企再次投入到抗β-淀粉樣蛋白抗體的研發(fā)中。
參考來(lái)源：
1.Biogen resurrects aducanumab, arguing expanded data set supports FDA filing in Alzheimer's
2.In a stunning turnaround, Biogen says that aducanumab does work for Alzheimer's - and they're prepping a pitch to the FDA
3.Biogen官網(wǎng)
作者簡(jiǎn)介：知行，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫藥人。
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