在經(jīng)歷了無(wú)數挫折之后，渤健迫切需要恢復投資者的信心，但絕對沒(méi)有人會(huì )預料到，該公司竟然會(huì )將一款本已被宣判死刑的β淀粉樣蛋白單抗aducanumab推向監管之路。10月22日，渤健與衛材聯(lián)合宣布，計劃在2020年初向美國FDA提交aducanumab的上市申請文件，消息發(fā)布后，渤健股價(jià)在盤(pán)前交易中暴漲近40%，市值激增150億美元達到560億美元，身價(jià)恢復至今年3月份。
今年的3月，渤健對外宣告，一項無(wú)效性中期分析顯示，aducanumab在2項關(guān)鍵III期研究EMERGE和ENGAGE均不大可能達到主要終點(diǎn)。但昨日，渤健披露了自3月份以來(lái)該公司對aducanumab項目的運作細節，并表示“回想起來(lái)，我們之前的無(wú)效性分析結果是不正確的。”
渤健表示，公司并沒(méi)有把aducanumab扔進(jìn)歷史的垃圾堆里，過(guò)去幾個(gè)月來(lái)一直忙碌于對aducanumab的臨床數據進(jìn)行細致分析。今年6月，公司與美國FDA舉行了一次“C類(lèi)”會(huì )議，討論可能的推進(jìn)路徑。之后，就是昨日，舉行了第二次這樣的會(huì )議，會(huì )上與FDA討論了一份新的分析數據。根據會(huì )議討論結果，公司做出了于2020年提交aducanumab上市申請的決定。
問(wèn)題的關(guān)鍵在于，針對上述兩項關(guān)鍵III期研究進(jìn)行的一項新的長(cháng)期分析，其結果據稱(chēng)是EMERGE研究獲得陽(yáng)性結果，ENGAGE仍然是陰性結果，但后一項研究的亞組數據支持了EMERGE研究的陽(yáng)性結果。至關(guān)重要的是，渤健聲稱(chēng)其與FDA的互動(dòng)表明分析結果支持aducanumab的上市申請。
雖然問(wèn)題看起來(lái)很復雜，但渤健和衛材開(kāi)展的這項新的分析指出了一個(gè)之前已被廣泛認同的簡(jiǎn)單事實(shí)：如果一種抗β淀粉樣單抗治療劑量足夠高，治療時(shí)間足夠長(cháng)，并且沒(méi)有不可逾越的**問(wèn)題，那么它應該能夠在足夠早期的阿爾茨海默氏癥患者顯示出一些效果。
渤健表示，對EMERGE和ENGAGE研究數據的分析方式在事后看來(lái)是不正確的，匯總數據的無(wú)效性評估僅考慮到了在2018年12月已完成18個(gè)月治療的受試者。根據統計分析計劃，這是正確的，但事后看來(lái)卻忽略了這樣一個(gè)事實(shí)，即最高劑量10mg/kg aducanumab治療的長(cháng)期隨訪(fǎng)效果促使EMERGE研究獲得了積極的數據。在無(wú)效性分析時(shí)，EMERGE研究表現出積極的趨勢，ENGAGE研究并沒(méi)有，但兩項研究的設計是相同的。渤健表示，當時(shí)我們還不了解導致出現這些不同結果的驅動(dòng)因素。
如果這個(gè)邏輯成立，那么兩次臨床協(xié)議修訂似乎破壞了無(wú)效性分析。第一次是在2016年7月，受試者由于血管性水腫（ARIA-E）副作用而暫停給藥；這些受試者被允許可恢復至最初指定的劑量下給藥。第二次是在2017年3月，允許先前接受6mg/kg或10mg/kg劑量治療的ApoE4攜帶者滴定至10mg/kg。這使得更多的患者暴露于10mg/kg劑量下，但關(guān)鍵問(wèn)題是，無(wú)效性分析的截止時(shí)間2018年12月太早，高劑量aducanumab的治療效應無(wú)法顯現出來(lái)。
因此，只有隨著(zhù)更長(cháng)時(shí)間的隨訪(fǎng)，EMERGE研究才顯現出10mg/kg劑量對主要終點(diǎn)——癡呆評定量表（CDR-SB）名義上的積極作用，但這種作用在ENGAGE研究中并沒(méi)有觀(guān)察到，盡管兩項試驗中低劑量反常地顯示了對CDR-SB的類(lèi)似作用。此次最新分析的全部數據將于12月舉行的老年癡呆癥臨床試驗（CTAD）會(huì )議上公布。
除了這一分析的統計嚴謹性，美國FDA咨詢(xún)委員會(huì )也可能將注意力集中在aducanumab的**譜上。渤健表示，2項研究中最常見(jiàn)的不良反應是淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常水腫（ARIA-E），發(fā)生在35%的受試者中。然而，大多數（四分之三）的ARIA-E患者在A(yíng)RIA-E發(fā)作期間沒(méi)有出現癥狀，并且ARIA-E發(fā)作一般在4-16周內消失，通常無(wú)長(cháng)期臨床后遺癥。
根據BioPharmaDive的報道，在III期項目分析中失敗通常意味著(zhù)藥物開(kāi)發(fā)命運的終結，諸如aducanumab死而復生的情況很少發(fā)生。不過(guò)，之前有FDA忽略混合試驗結果而批準一種“無(wú)效”藥物，或是看起來(lái)像是臨床失敗但在額外分析中被證明更為成功的藥物。其中一個(gè)例子是Dendreon公司的Provenge，這是一種早期的免疫腫瘤學(xué)藥物，與安慰劑相比并不能阻止前列腺癌患者的病情進(jìn)展速度，但卻莫名其妙地幫助患者存活的更久。另一個(gè)是阿斯利康的PARP抑制劑Lynparza，該公司之前幾乎就要放棄了這個(gè)新藥項目，直至一項回顧性分析顯示，該藥與安慰劑相比可以推遲BRCA突變卵巢癌患者的死亡或疾病復發(fā)時(shí)間。
渤健此次公布的aducanumab監管計劃，無(wú)疑為全球AD患者帶來(lái)了新的希望，同時(shí)也為β淀粉樣蛋白理論的復興帶來(lái)了希望。如果獲得批準，aducanumab將成為第一種可延緩AD患者認知臨床下降的藥物，同時(shí)也將是第一種將改善的臨床結果與清除β淀粉樣蛋白聯(lián)系起來(lái)的藥物。
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