創(chuàng)新藥的開發(fā)，是循序漸進(jìn)的過程，不同階段有著不同的目的，同時也伴隨著不同的藥學(xué)要求。受試者的安全性問題，是臨床研究階段藥學(xué)研究的側(cè)重點(diǎn)，其研究的程度往往需要綜合考慮多種因素（如藥物自身特點(diǎn)、劑型和給藥途徑、研發(fā)階段、目標(biāo)人群、疾病的特點(diǎn)和嚴(yán)重程度、臨床試驗(yàn)周期等），以滿足不同臨床階段的安全性問題。這里，原料藥、制劑為藥學(xué)研究重要組成部分，本稿件將著重介紹下創(chuàng)新藥I期臨床到III期臨床，藥學(xué)研究原料藥部分，都需要做哪些內(nèi)容。

       1

       基本信息

       原料藥基本信息，內(nèi)容相對簡單，大部分為填空信息，通常在IND申報(bào)階段會完成絕大部分內(nèi)容；且，如果沒有這些基本信息，也無法開展臨床前的藥學(xué)研究，何況后續(xù)的I~III期。其內(nèi)容如下：

       藥品名稱

       III期必須信息：中英文化學(xué)名、代號；

       選填信息：INN（如已擬定）、中文通用名（如已擬定）、其他。

       PS：當(dāng)發(fā)現(xiàn)某個候選藥物，在完成某些具有特定指向的預(yù)實(shí)驗(yàn)之后、進(jìn)入開發(fā)之前，會討論形成一個代號（通常由字母和數(shù)字組合而成），并以此建立一個編號系統(tǒng)，以進(jìn)行后續(xù)的開發(fā)使用。

       結(jié)構(gòu)

       III期必須信息：結(jié)構(gòu)式（應(yīng)包括成鹽和溶劑合物比例、手性/立體化學(xué)）、分子式、分子量。

       PS：這里需要解釋的是，在早年/早期創(chuàng)新藥發(fā)現(xiàn)的過程中，消旋體是存在的；但隨著要求的提高，今天的創(chuàng)新藥幾乎全部為結(jié)構(gòu)確定的單一化合物。

       基本信息

       III期必須信息：溶解度、滲透性、引濕性、解離常數(shù)（pka）、分配系數(shù)（LogP/LogD）、晶型、等電點(diǎn)。

       選填信息：BCS分類（如已確定），其他。

       PS：這部分內(nèi)容的測定，相對簡單，往往在I期臨床開展之前，即測試完畢。另，注意與制劑銜接。

       2

       生產(chǎn)

       該部分內(nèi)容主要由合成部門牽頭，其工作下順多個部門共同配合，且進(jìn)入到臨床開發(fā)后期，會逐漸形成“1個項(xiàng)目+多個體系”的共同協(xié)作。

       生產(chǎn)商

       III期必須信息：列明原料藥生產(chǎn)中（包括生產(chǎn)、檢驗(yàn)放行）涉及的所有廠商名稱和完整地址。如涉及多個生產(chǎn)廠，還需列明各生產(chǎn)廠的具體職責(zé)。

       PS：隨著上市許可持有人制度的推廣和落地，越來越多的創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)在產(chǎn)品開發(fā)的不同階段可能委托不同的CRO/CMO公司進(jìn)行臨床及未來上市樣品的生產(chǎn)。國外的申請人采用多個生產(chǎn)廠商制備樣品的情況更是常見。所以如果Ⅲ期臨床試驗(yàn)用樣品的生產(chǎn)涉及多個不同生產(chǎn)場所，則均需明確列出生產(chǎn)商的名稱和完整地址，并且還需列明各生產(chǎn)場所的具體職責(zé)。

       生產(chǎn)工藝和過程控制

       III期必須信息：主要分為3大模塊，即合成路線、工藝流程圖以及工藝描述。強(qiáng)調(diào)“工藝描述”，必須提供：1）批量（范圍）；2）各物料投料比例、合成操作和后處理操作，注明操作條件/參數(shù)（如時間、溫度）和過程控制（簡要描述分析方法），列明用到的溶劑、試劑、催化劑等。

       建議：如過程包含發(fā)酵工藝、提取工藝、多肽合成工藝、小分子核酸制備工藝等，需提供證明工藝穩(wěn)定、可控的詳細(xì)信息。對于無菌原料藥，需提供滅菌工藝和無菌保證措施。

       PS：I期臨床階段，已要求提供反應(yīng)流程圖，并注明工藝中使用的試劑、溶劑和催化劑等；在這里，國家下發(fā)的文件對III期臨床生產(chǎn)工藝和過程控制，與未來的生產(chǎn)上市之間，還存在一定的緩沖銜接，但國內(nèi)新藥品種進(jìn)入到III期階段時，往往都以按仿制藥的藥學(xué)研究來開展工作，以減少后期的工作量。甚至，有些企業(yè)在I期臨床階段，已完成了批量的規(guī)模要求以及工藝的過程控制，雖然這么做無可厚非，但多少可以認(rèn)為并未理解創(chuàng)新藥的開發(fā)思路，且會對風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)度產(chǎn)生影響。

       物料控制

       III期必須信息：所有物料（如起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），說明其質(zhì)控信息、使用步驟。對于由所用物料引入終產(chǎn)品的雜質(zhì)，包括異構(gòu)體（如適用）、**有機(jī)溶劑/催化劑、潛在遺傳**雜質(zhì)和生物外源性物質(zhì)（如適用）等，需進(jìn)行控制或結(jié)合后續(xù)步驟的轉(zhuǎn)化、清除情況進(jìn)行說明。

       建議：對起始原料選擇的合理性進(jìn)行說明，提供起始原料供應(yīng)商、制備路線和簡要工藝描述以及控制標(biāo)準(zhǔn)（包括檢查項(xiàng)目、分析方法描述和暫定限度）。對于發(fā)酵來源原料或天然提取物作為起始原料，還需提供詳細(xì)資料證明潛在的引起安全性擔(dān)憂的其他外源性物質(zhì)（如TSE/BSE及其他病毒、細(xì)菌、支原體、真菌和致敏性物質(zhì)等）得到控制或在后續(xù)工藝步驟中被清除。

       PS：起始物料對于原料藥來說，至關(guān)重要。在I期臨床階段的藥學(xué)研究，通常對起始物料的信息已收集完畢，但要注意，供應(yīng)商有時出于對商業(yè)秘密的保護(hù)，會給出假的相關(guān)文件，如接下來不影響原料藥的質(zhì)量還好，一旦原料藥出現(xiàn)質(zhì)量問題，無疑給問題的排查增加了障礙。同時，對于起始物料的考察，還需要開發(fā)人員對中間體、終產(chǎn)品的雜質(zhì)譜有整體的了解，從而可以有效的對起始物料的質(zhì)量形成記憶。而這，也可以進(jìn)一步考察供應(yīng)商所提供的起始原料的質(zhì)量情況。

       關(guān)鍵步驟和中間體的控制

       III期必須信息：如已確定生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟，需列出關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供已分離的中間體的控制標(biāo)準(zhǔn)（包括檢查項(xiàng)目、分析方法簡要描述和暫定限度）。必要時，需提供分析方法的初步驗(yàn)證信息。

       PS：在I期臨床階段，藥學(xué)研究通常已確定生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)，如無大問題，通常在III期臨床階段是對關(guān)鍵步驟和參數(shù)的進(jìn)一步確認(rèn)和驗(yàn)證。質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和分析方法的初步驗(yàn)證，往往也在I期臨床階段，即以完成。另，盡可能多做參數(shù)，充分暴露工藝的問題，可以更好的對工藝形成控制。

       工藝驗(yàn)證和評價(jià)

       不適用。

       PS：工藝驗(yàn)證和評價(jià)，通常是針對仿制藥，甚至是已上市銷售的仿制藥原料藥的連續(xù)驗(yàn)證和評價(jià)。故，此環(huán)節(jié)對創(chuàng)新藥而言“不適用”。但在藥學(xué)研究中，切記不可刪除項(xiàng)目。

       生產(chǎn)工藝的開發(fā)

       III期必須信息：如存在，提供相對于I/II期臨床樣品可能影響到藥物質(zhì)量的重大工藝變更，提供具體變更內(nèi)容和變更前后的相關(guān)研究信息以及必要的安全性風(fēng)險(xiǎn)評估。對于無菌原料藥，如原料藥無菌生產(chǎn)工藝發(fā)生變更，需詳細(xì)描述變更原因、變更內(nèi)容，提供變更研究信息并對變更的合理性進(jìn)行說明。

       PS：I/II期臨床樣品的供樣量，相對于III期臨床樣品量，少很多；且由于前期工藝的不成熟，項(xiàng)目進(jìn)入III期很容易出現(xiàn)工藝變更的情況，以滿足臨床樣品所需。工藝的變更，通常路線不會變化，而是進(jìn)一步更改操作工序，以提高產(chǎn)率并減少操作，這樣的變更通常不會對雜質(zhì)譜形成質(zhì)的變動，從而可以在一定程度上保證安全性問題。但倘若更改了合成路線，雜質(zhì)譜是很容易發(fā)生變動的，安全性問題就會被進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，對此，須給出合理的解釋和數(shù)據(jù)支撐，以確保受試者的安全。

       3

       特性鑒定

       這部分內(nèi)容主要由質(zhì)量/分析人員來完成，同時，合成人員需在一定程度上配合，解決一定的化學(xué)問題，以促進(jìn)項(xiàng)目的進(jìn)行。

       結(jié)構(gòu)及其他特性

       III期必須信息：提供確證原料藥結(jié)構(gòu)的研究信息，例如元素分析、高分辨質(zhì)譜、紅外、核磁、紫外、質(zhì)譜、單晶X衍射（如適用）等；多肽類藥物/核酸類藥物，需提供序列測定、氨基酸/核酸比例、高級結(jié)構(gòu)確定等信息；需提供結(jié)構(gòu)確證用樣品信息，具體數(shù)據(jù)、圖譜以及解析過程；如適用，提供鹽型、立體構(gòu)型、晶型、粒度及分布研究信息。

       PS：雖然一些簡單的結(jié)構(gòu)通過幾項(xiàng)譜圖即可確證，但通常情況下是將上述內(nèi)容在I期臨床階段前即全部完成；I期要求提供結(jié)構(gòu)確證使用的方法、圖譜及簡要的結(jié)構(gòu)解析總結(jié)。

       雜質(zhì)

       III期必須信息：列表說明雜質(zhì)分析情況，包括雜質(zhì)名稱和/或代號、結(jié)構(gòu)、來源、是否訂入標(biāo)準(zhǔn)、安全性支持限度等。對于結(jié)構(gòu)尚未闡明的超過鑒定限度的雜質(zhì)，也需提供相對保留時間、是否在標(biāo)準(zhǔn)中作為特定雜質(zhì)控制、安全性支持限度等信息。對于工藝中用到的溶劑/催化劑但未進(jìn)行常規(guī)控制的，需進(jìn)行分析說明。對于潛在的遺傳**雜質(zhì)，需提供相關(guān)研究信息（如來源、結(jié)構(gòu)、控制策略等）。如原料藥制備過程包含發(fā)酵或提取步驟，還需提供工藝中潛在的引起安全性擔(dān)憂的其他外源性物質(zhì)的分析鑒別、來源情況，如病毒（TSE/BSE等）、細(xì)菌、支原體、真菌和致敏性物質(zhì)等。

       PS：創(chuàng)新藥的雜質(zhì)研究，大前提圍繞的還是安全性問題。I期應(yīng)提供初步的雜質(zhì)譜分析結(jié)果、潛在基因毒雜質(zhì)控制策略和分析信息。大部分原料藥一般未知雜質(zhì)會控制在1‰以內(nèi)，并確定非特定雜質(zhì)控制；已知雜質(zhì)如超過1‰，通常會要求有安全性數(shù)據(jù)支撐；企業(yè)需要對臨床階段原料藥的質(zhì)量進(jìn)行控制（I期臨床階段通常即已完成），一個是對受試者的負(fù)責(zé)，同時也減少不必要的解釋工作?；蚨倦s質(zhì)及潛在基因毒雜質(zhì)，不僅為仿制藥今年的關(guān)注點(diǎn)，同樣也是創(chuàng)新藥的研究重點(diǎn)，必須得到重視，這一點(diǎn)最好在最初的路線設(shè)計(jì)階段，即消滅在萌芽，或盡可能的出現(xiàn)越少越好。

       4

       質(zhì)量控制

       該部分內(nèi)容主要由質(zhì)量部門提供，但反推到源頭，還是需要合成人員通過合成手段，盡可能的優(yōu)化工藝，所提供的樣品質(zhì)量方向?yàn)?ldquo;逐漸收緊”，早期的寬范圍利于盡可能的暴露問題，后期的收緊利于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和更大范圍受試者的安全。

       質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

       III期必須信息：以表格形式提供原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括檢測項(xiàng)目、方法（可僅列明方法種類，如HPLC法）、暫定限度。無菌工藝制劑所用的原料藥需進(jìn)行微生物控制。

       PS：通常情況，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及限度應(yīng)在充分的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，根據(jù)不同藥品的特性制訂，以達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的，從而確保安全/質(zhì)量可控。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目的設(shè)置既要有通用性，又要有針對性，能靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，既不要求多求全，也不要隨意刪減。通常，在藥物開發(fā)初期如I期臨床階段，不需要提交全面完整的驗(yàn)證資料和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但I(xiàn)期應(yīng)提供初步的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明檢查項(xiàng)目、可接受的限度、分析方法，提供代表性圖譜，等。

       分析方法

       III期必須信息：提供具體分析方法（如采用色譜方法，需明確色譜條件）。

       PS：I期臨床期間，通常僅需介紹所用的檢測方法，提供基于分析數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)樣品的預(yù)計(jì)可接受限度，以及樣品檢驗(yàn)報(bào)告書。而到了III期，分析方法信息同仿制藥的研究相近，且大多國內(nèi)企業(yè)在此階段，都會將方法進(jìn)行工作收尾。

       分析方法的驗(yàn)證

       III期必須信息：以表格的形式總結(jié)方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果，需提供典型圖譜。如選擇藥典方法，需提供藥典方法適用性確認(rèn)信息。

       PS：如上所述，I期通常不需要完整的驗(yàn)證（但至少應(yīng)提供方法的專屬性、靈敏度等關(guān)鍵驗(yàn)證信息），但到了III期階段，驗(yàn)證必須要完整。

       批分析

       III期必須信息：更新批分析匯總，包括非臨床安全性研究批次、Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品批次、穩(wěn)定性批次以及可代表Ⅲ期臨床樣品的批次。需注明批號、批量、生產(chǎn)工藝（可以代號表示）、生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)日期、用途、分析方法（可以編號或版本號表示）、控制限度以及實(shí)測結(jié)果。提供可以代表Ⅲ期臨床樣品批次的檢驗(yàn)報(bào)告。

       PS：批分析，主要研究的是工藝的穩(wěn)定性和雜質(zhì)譜的變化。非臨床安全性研究批次、Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品批次的批分析，須提供關(guān)鍵研究批次（如用于安全性研究、穩(wěn)定性研究、臨床研究等）的批分析數(shù)據(jù)；而隨著規(guī)模/供樣的加大，一些偏差、變更往往會開始增多，隨時總結(jié)的批分析對于熟悉工藝，至關(guān)重要！

       質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)

       III期必須信息：說明質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目設(shè)定以及關(guān)鍵項(xiàng)目（如雜質(zhì)、可能影響制劑性能的質(zhì)量特性）限度設(shè)定依據(jù)。提供相對于Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，Ⅲ期臨床樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的內(nèi)容。如涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)放寬（如刪減檢查項(xiàng)目、放寬限度要求），需提供變更原因以及變更依據(jù)。如涉及雜質(zhì)分析方法的重大變更，需提供支持變更的研究信息，評估方法變更的合理性。必要時，采用變更前、后方法對安全性研究批次重新測定，評估雜質(zhì)限度的合理性。

       PS：通常，III期的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對于I/II期，是要收緊的。雜質(zhì)、粒徑等問題需要進(jìn)一步的明確。如存在重大變更，往往是來源于合成工藝方面重大的變更，以及其他潛在對產(chǎn)品質(zhì)量、受試者安全產(chǎn)生隱患的變更。受試者的安全性永遠(yuǎn)排在首位。

       5

       對照品

       III期必須信息：對于自制對照品建議提供來源、制備或純化方法、必要的結(jié)構(gòu)鑒定、標(biāo)化方法和標(biāo)化結(jié)果。對于外購對照品，需說明來源并提供說明書和批號。

       PS：創(chuàng)新藥的對照品，通常源于自制。由于工作量相對不多，沒必要討價(jià)還價(jià)，按要求去完善信息，即可。

       6

       包裝系統(tǒng)

       III期必須信息：提供現(xiàn)采用的包裝材料和容器，與前期相比如有重大變更，需詳細(xì)說明。

       PS：創(chuàng)新藥的包裝，除特殊藥品外，相對問題不多，研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)通常可以獨(dú)立完成；另，I期重點(diǎn)要求列明直接接觸包裝材料及貯存條件。

       7

       穩(wěn)定性

       III期必須信息：以表格形式提供迄今獲得的支持開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)的穩(wěn)定性研究結(jié)果，列明穩(wěn)定性批次的批號、批量、生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)日期、所用工藝（可以代號表示），各穩(wěn)定性研究使用的分析方法（可以編號或版本號表示）。提供關(guān)鍵項(xiàng)目（如有關(guān)物質(zhì)等）的代表性圖譜（如起點(diǎn)、已完成最長時間點(diǎn)、質(zhì)量發(fā)生明顯變化的時間點(diǎn)等）。對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)，可結(jié)合強(qiáng)制降解試驗(yàn)對于可能的降解途徑進(jìn)行討論?；诜€(wěn)定性研究結(jié)果，說明擬定的有效期/復(fù)驗(yàn)期和貯存條件。如未規(guī)定有效期/復(fù)驗(yàn)期，應(yīng)承諾制劑生產(chǎn)前對原料藥重新進(jìn)行檢驗(yàn)。為確保NDA階段獲得足夠穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，建議提供正式穩(wěn)定性研究方案。

       PS：穩(wěn)定性試驗(yàn)，目的為支撐臨床研究，說明安全性問題，伴隨著項(xiàng)目的整個研發(fā)周期甚至之后；由于周期較長，在一定程度上限制了研發(fā)的進(jìn)度，故對此須提前做好試驗(yàn)計(jì)劃，以免浪費(fèi)不必要的時間；但通常負(fù)責(zé)質(zhì)量的人員，對此都會做足提前量。

       8

       小結(jié)

       以上內(nèi)容是以CDE對Ⅲ期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究的要求為“引子”，結(jié)合I/II期的要求，再加上筆者親身經(jīng)歷的新藥開發(fā)經(jīng)歷，總結(jié)而成；自身還有很多不足之處，還請各位前輩多多指導(dǎo)。

       參考：

       [1] 創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）Ⅲ 期臨床試驗(yàn)藥學(xué)研究信息指南

       [2]《新藥I期臨床試驗(yàn)申請技術(shù)指南》

       [3]《化學(xué)藥品IND申請（Ⅰ, Ⅱ 期臨床）藥學(xué)研究信息匯總表》