對生物技術(shù)和創(chuàng)新療法開發(fā)的追隨者而言，12月即將舉行的美國血液學會（ASH）年度會議預熱發(fā)布會上，各大藥企在研成果展示和趨勢預測成為關(guān)注重點。
表 ASH2019摘要節(jié)選
今年ASH將于12月7-10日舉行，這是今年最后一次大型的醫(yī)藥成果發(fā)布，對許多公司來說都至關(guān)重要，甚至影響他們的股票走勢。從11月6日的研發(fā)結(jié)果摘要發(fā)布來看，圍繞著下一代BTK抑制劑的神話泡沫正在破滅，Arqule和Sunesis公司的股價均大幅下跌。而一款在研BET抑制劑一線治療骨髓纖維化患者的早期積極數(shù)據(jù)發(fā)布，使研發(fā)藥企Constellation股價上漲90％，成為了意想不到的贏家。
細胞療法
新基（Celgene）對于CAR-T細胞療法lisocabtagene maraleucel（liso-cel; JCAR017）的注冊研究結(jié)果，將與百時美施貴寶收購新基最終支付的“期待價值權(quán)”（CVR）密切相關(guān)。百時美施貴寶支付CVR的重要條件之一是，在2020年底之前美國批準Liso-cel用于淋巴瘤，新基已承諾在今年年底之前向美國FDA提交該CAR-T項目。此次發(fā)布的Liso-cel用于復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL / SLL）的Transcend CLL 004研究顯示，患者總體反應(yīng)率（ORR）達到82%。
另外，此次Ash比預計提前一年多時間對外發(fā)布了Liso-cel的另一項研究Transcend NHL-001的結(jié)果，《ASH摘要》顯示，如果排除細胞療法輸注之前的死亡，liso-cel用于治療復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤患者的ORR為73％，與吉利德以及諾華已經(jīng)上市的CAR-T療法Yescarta、Kymriah大體一致。然而，已有兩款CAR-T療法上市，投資者的一個主要疑問是：FDA是否會在沒有明顯更強大數(shù)據(jù)的情況下批準第三款呢？因此，Liso-cel的重點應(yīng)該將會放在安全性上，并且研究結(jié)果看起來的確不錯，例如嚴重細胞因子釋放綜合征的發(fā)生率僅為2％。但此前4例與治療有關(guān)的死亡毫無疑問將引起關(guān)注。
抗BCMA療法
在新基的其他研發(fā)資產(chǎn)中，很少有投資者關(guān)注其抗B細胞成熟抗原（BCMA）雙特異性CC-93269，但這次會議可能會對該藥物用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者臨床1期試驗83%的ORR 印象深刻。
Bluebird公司的BCMA研發(fā)主要集中在bb21217，此次更新數(shù)據(jù)顯示，該療法用于復發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤患者臨床1期試驗的ORR為83%，但其中三分之一患者再次復發(fā)。
本次會議將發(fā)布25種以上針對BCMA的不同在研資產(chǎn)，而這一領(lǐng)域的研發(fā)扎堆現(xiàn)狀甚至已導致小企業(yè)Autolus停止開發(fā)其Auto2項目。
葛蘭素史克的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）belantamab mafodotin（GSK2857916）也受到密切關(guān)注，今年8月這家公司公布了該藥物用于難治性多發(fā)性骨髓瘤患者臨床2期試驗DREAMM-2研究達到主要終點，具有臨床意義的總體緩解率。此次或?qū)l(fā)布該療法是否適合用于第四線或以后的治療。葛蘭素史克表示，其Dreamm-2研究結(jié)果已提交給ASH大會。
BTK抑制劑
由于缺乏有效的臨床數(shù)據(jù)，兩家非共價BTK抑制劑的研發(fā)企業(yè)Sunesis和Arqule股價分別下跌23%和18%。Sunesis公司的vecabrutinib用于治療B細胞惡性腫瘤1B / 2期劑量遞增和隊列擴展研究顯示，治療患者尚無一人出現(xiàn)應(yīng)答，Sunesis或在會議上提供更多數(shù)據(jù)。Arqule公司ARQ 531用于復發(fā)或難治性B細胞淋巴瘤1期臨床的部分反應(yīng)（PR）人數(shù)不足30%。
而禮來公司收購Loxo獲得的資產(chǎn)Loxo-305公布了至今為止首個早期研究結(jié)果，其用于8例慢性淋巴細胞白血?。–LL）和套細胞淋巴瘤患者的腫瘤應(yīng)答為87.5％，其中5例CLL患者均產(chǎn)生PR。
實際上，今年最受關(guān)注的BTK抑制劑可能是阿斯利康的Calquence（acalabrutinib），其Elevate-TN臨床3期試驗表明，與化療藥物Chlorambucil聯(lián)合羅氏抗CD20單抗GAZYVA（obinutuzumab）相比，acalabrutinib聯(lián)合obinutuzumab以及acalabrutinib單藥一線治療慢性淋巴細胞性白血病顯著改善了患者無進展生存率（PFS），并且對未治療的患者可耐受。兩個acalabrutinib組均觀察到OS改善的趨勢，仍需要更長的隨訪時間。這一結(jié)果將對艾伯維的Imbruvica產(chǎn)生嚴峻挑戰(zhàn)。
其他領(lǐng)域
除了腫瘤學方面，在鐮狀細胞病領(lǐng)域，Bluebird公司基因療法Lentiglobin更新了HGB-206試驗獲得的慢球蛋白數(shù)據(jù)；賽諾菲/Sangamo公司的ST-400也有積極結(jié)果，但至少現(xiàn)在看起來還不是Lentiglobin的威脅。另一個鐮狀細胞病的挑戰(zhàn)者是Vertex / Crispr的CTX001，目前尚無數(shù)據(jù)更新。
本屆ASH早期研究結(jié)果最大的獲勝者是誰呢？Evaluate網(wǎng)站預測為Constellation，這是一家交易不多的生物技術(shù)公司，僅在一年前上市，但其主要資產(chǎn)CPI-0610給人留下了深刻的印象。
Constellation公司在研管線（來自Constellation官網(wǎng)）
本次ASH摘要發(fā)布的臨床2期試驗結(jié)果顯示，這款BET抑制劑聯(lián)合Incyte公司JAK抑制劑Jakafi（Ruxolitinib）用于未經(jīng)治療的骨髓纖維化患者，所有可評估的4例患者均實現(xiàn)了脾 臟容量反應(yīng)（SVR）≥35％和總癥狀評分（TSS）≥50％的改善，均超過了脾 臟體積減少的閾值且總癥狀評分改善。這一數(shù)據(jù)發(fā)布后Constellation的股票當日上漲90％，但研究僅涉及至少四個治療周期的4例受試者，最終結(jié)果如何仍需要繼續(xù)關(guān)注。
參考來源：
[1] Ash 2019 preview – the first winner and losers emerge
[2] Constellation官網(wǎng)
[3]31 ELEVATE TN: Phase 3 Study of Acalabrutinib Combined with Obinutuzumab (O) or Alone Vs O Plus Chlorambucil (Clb) in Patients (Pts) with Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)
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