今日，Alnylam的Givosiran（商品名Givlaari）被FDA批準(zhǔn)用于一種叫做急性肝卟啉病（AHP）的超級罕見病，成為第二個在美國上市的RNAi藥物。這個批準(zhǔn)是根據(jù)一個叫做ENVISION的三期臨床試驗，使用Givlaari六個月比安慰劑降低74%的發(fā)病頻率、一半患者完全沒有發(fā)病。今天的批準(zhǔn)比2020年二月的PDUFA日期提前了4個月，以至于ALNY說有點措手不及、不過還是會馬上開始提供這個藥物。Givlaari定價每年57.5萬美元，打折后44.2萬。和第一個上市的Onpattro一樣，Givlaari將根據(jù)患者受益程度調(diào)整價格。另外Givlaari還將根據(jù)受益人數(shù)調(diào)整價格，如果人數(shù)超出預(yù)期值將打折力度會增加，這是首款所謂prevalence-based定價藥物。Givlaari此前獲得優(yōu)先審批和突破性藥物地位，預(yù)計峰值銷售6-7億美元。
AHP是個超級罕見常染色體顯性遺傳疾病，因為一種叫做膽色素原脫氨酶(PBGD)的蛋白功能不全而導(dǎo)致卟啉類化合物代謝紊亂。PBGD 有400多種已知變異、全部導(dǎo)致功能喪失，但患者還有另一個非變異拷貝提供部分PBGD。AHP因為癥狀模糊（腹痛）所以診斷困難，現(xiàn)在歐美估計只有3000患者。但隨著診斷技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)生對這個疾病的關(guān)注、AHP診出率可能會上升。Givlaari雖然沒有黑框警告、但臨床試驗中轉(zhuǎn)氨酶升高是個常見副作用。專家認(rèn)為Givlaari在3-5%嚴(yán)重患者的受益最大，所以上市后能有多少患者現(xiàn)在難以預(yù)測。
因為患者可能極少所以這個產(chǎn)品定價極高。有人會問為什么一小瓶藥水值3.9萬美元，這如同問為什么樂 透彩6個普通阿拉伯?dāng)?shù)字值一億美元。因為其它幾億數(shù)字組合一文不值，而在制藥業(yè)找到這個獨特組合需要投資者冒極大的風(fēng)險、組織大量高端人才參與。理論上你可以說如果你認(rèn)為藥物太貴你可以選擇疾病，但實踐中藥廠也要考慮社會的反應(yīng)。最近美國幾個重磅政客提出強制降低超貴藥物價格，雖然可能性極小但反映新藥供求矛盾的激化程度。按質(zhì)論價和今天提出的按人頭論價也是制藥業(yè)在新藥高成本和社會承受能力夾縫中的定價創(chuàng)新。
Givlaari也是第一個應(yīng)用GalNac技術(shù)上市的RNAi藥物，第一個上市的Onpattro用的是**較大的脂質(zhì)體遞送技術(shù)。RNAi藥物能在不到20年內(nèi)不鳴則已一鳴驚人，成熟速度高于ASO和基因療法，GalNac是關(guān)鍵貴人。GalNac受體ASGPR不僅在肝細胞選擇性表達、增加治療窗口，而且表達水平超高、運載效率和吞吐量也高于其它受體。雖然這令RNAi藥物目前主要局限在肝 臟疾病，但肝 臟的疾病并不少見，包括PCSK9這樣常見大眾病靶點。當(dāng)然現(xiàn)在也有報道肝外疾病如妊娠毒血癥的RNAi成功在臨床前模型顯示療效，也有Dyne這樣的公司在探索肌肉疾病的RNAi新藥。ALNY自己的第三個RNAi藥物lumasiran明年有望上市，昨天提到同樣有望明年上市MDCO的Inclisiran也是ALNY發(fā)現(xiàn)并還有一定權(quán)益。When it rains， it pours。
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