今日，麻省總醫(yī)院和哈佛大學(xué)科學(xué)家在《Cell Reports》發(fā)表一項(xiàng)工作，評(píng)價(jià)老藥色甘酸鈉在SOD1變異（G93A）驅(qū)動(dòng)小鼠ALS模型的療效。作者發(fā)現(xiàn)腹腔注射色甘酸鈉可以顯著推遲ALS癥狀出現(xiàn)（20小鼠天，相當(dāng)于人的10年）、增加小鼠肌肉功能（根據(jù)一個(gè)叫做PaGE 的指標(biāo)）、并延長(zhǎng)雌性小鼠壽命（但對(duì)雄性無(wú)影響）。表征上色甘酸鈉緩解肌肉去神經(jīng)、改善運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存、并降低炎癥細(xì)胞因子水平。
ALS是肌肉萎縮性側(cè)索硬化病的縮寫(xiě)，也稱(chēng)Lou Gehrig氏病、因?yàn)?0年代美國(guó)紐約洋基棒球隊(duì)著名選手Lou Gehrig死于這個(gè)病。這是一個(gè)最殘酷的致死性疾病之一，因?yàn)檫@些沒(méi)有什么其它并發(fā)癥的年輕人眼睜睜地看著肌肉逐漸失去功能。2014年曾有一個(gè)全球冰桶挑戰(zhàn)運(yùn)動(dòng)讓更多人知道了ALS，但ALS新藥發(fā)現(xiàn)并未有顯著改善、主要原因是這個(gè)疾病發(fā)病機(jī)理未知?，F(xiàn)在一個(gè)假說(shuō)是過(guò)氧游離基（ROS）對(duì)神經(jīng)元的損傷和中樞炎癥是誘因之一，這個(gè)小鼠模型就是誘導(dǎo)變異了清除ROS主要催化酶之一的SOD。
這顯然是個(gè)高度簡(jiǎn)化的模型、ROS在ALS的發(fā)病過(guò)程到底有多重要并不清楚，小鼠到人的轉(zhuǎn)化成功率也有待觀察。理論上SOD把ROS氧化成**較低的雙氧水（可以通過(guò)其它機(jī)制被安全還原成水），SOD失活變異增加ROS。但是ROS的江湖水也是很深，最近CDC經(jīng)過(guò)高強(qiáng)度研究發(fā)現(xiàn)過(guò)去幾個(gè)月造成美國(guó)電子煙民死亡和肺損傷的元兇可能是具有抗氧化功能的維生素E乙酯。很多抗氧化劑雖然可以還原體內(nèi)的有毒氧化物質(zhì)，但如果產(chǎn)物不穩(wěn)定可能把O2還原成ROS、反而增加負(fù)擔(dān)。維生素C就是一個(gè)例子，高劑量Vc因此也被用于抗癌。ROS打擊面超廣，不同劑量對(duì)細(xì)胞影響完全不同。當(dāng)然不排除存在一個(gè)能緩解ALS的ROS水平，前年批準(zhǔn)的ALS藥物依達(dá)拉奉號(hào)稱(chēng)是個(gè)游離基清除劑。
所以色甘酸鈉能治療ALS的幾率很低，但這個(gè)幾率也不比任何用高科技如CRISPR篩選加上HTS篩選、優(yōu)化得到的藥物的成功幾率更低。中過(guò)大獎(jiǎng)的號(hào)碼與其它號(hào)碼有同樣幾率中下一次大獎(jiǎng)，未知面前人人平等。這個(gè)小組此前發(fā)現(xiàn)色甘酸鈉可以降低中樞炎癥、抑制不溶性粉狀蛋白的生成，所以可以緩解小鼠認(rèn)知障礙。AZTherpies正在用色甘酸鈉/布洛芬組合做一個(gè)AD的三期臨床。雖然絕大多數(shù)粉狀蛋白藥物在晚期臨床沒(méi)有留下任何疑點(diǎn)地失敗，但也有Adu這樣的例外顯示一定活性。不管這些藥物療效如何、但多數(shù)抗體和BACE抑制劑都是技術(shù)難度很高的產(chǎn)品，如果色甘酸鈉、布洛芬這兩個(gè)青銅時(shí)代的老藥可以同樣降低粉狀蛋白并顯示更好療效將是個(gè)奇跡。當(dāng)然患者并不關(guān)心你技術(shù)難度，只是制藥業(yè)要反思只管低頭拉車(chē)、不管抬頭看路的發(fā)現(xiàn)模式。
長(zhǎng)期讀者應(yīng)該記得色甘酸鈉是最具傳奇色彩的新藥發(fā)現(xiàn)故事之一。一位極具冒險(xiǎn)和犧牲**的醫(yī)生Roger Altounyan用豚鼠毛在他本人誘發(fā)哮喘，作為篩選、優(yōu)化的唯一模型，也不知有沒(méi)有藥物化學(xué)家?guī)椭治鯯AR?？赡芤?yàn)榛瘜W(xué)純化技術(shù)欠佳的原因，Altounyan吸入的有效物質(zhì)并不純。專(zhuān)業(yè)人員做出GMP級(jí)純品后發(fā)現(xiàn)療效消失，原來(lái)色甘酸鈉只是活性物質(zhì)中的一個(gè)微量雜質(zhì)。后來(lái)發(fā)現(xiàn)用當(dāng)時(shí)的動(dòng)物模型檢測(cè)并無(wú)療效，只有Altounyan這個(gè)粗暴模式才能發(fā)現(xiàn)色甘酸鈉。這個(gè)60年的老藥不僅現(xiàn)在還在用于哮喘的治療、在AD、ALS這些疑難雜癥顯示一定前景，它的一個(gè)新劑型還在IPF的臨床試驗(yàn)中、最近被Vivek收編命名為RVT1601。我們感嘆生物過(guò)程復(fù)雜、新藥發(fā)現(xiàn)艱難的同時(shí)也要感恩Altounyan這樣科學(xué)家對(duì)人類(lèi)健康做出的杰出貢獻(xiàn)。
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