今日，諾華宣布將終止從Aduro收購S(chǎng)TING激動(dòng)劑ADU-S100的開(kāi)發(fā)，主要是與諾華自己的PD-1抗體spartalizumab、與施貴寶Yervoy的組合療法開(kāi)發(fā)，但Aduro還準備繼續開(kāi)發(fā)這個(gè)產(chǎn)品與Keytruda在頭頸癌的二期臨床。ADU-S100/spartalizumab組合在一期臨床只產(chǎn)生9%應答率，ADU-S100/Yervoy組合在PD-1耐藥惡黑也只產(chǎn)生7%應答率。今天Aduro股票再跌10%至1美元/股，與巔峰時(shí)期的40美元比不可同日而語(yǔ)。
Aduro是免疫療法先驅之一，其李斯特細菌平臺（LADD）曾產(chǎn)出了基于間皮素的胰 腺癌腫瘤**CRX-207、但2017年在三期臨床失敗。ADU-S100應該是最早的人STING激動(dòng)劑，另一個(gè)叫做DMXXA的STING激動(dòng)劑雖然動(dòng)物療效不錯但只激活小鼠STING、與人STING的結合力很低。2015年IO、生物技術(shù)都在泡沫時(shí)期諾華以首付2億美金、里程金5億美元收購了這個(gè)產(chǎn)品。當時(shí)諾華還以2500萬(wàn)美元獲得Aduro的2.7%股權，并投入2500萬(wàn)美元開(kāi)發(fā)這個(gè)產(chǎn)品。
STING是最近10年左右發(fā)現的細胞內檢測危險信號機制。任何雙鏈DNA都可以激活一個(gè)叫做cGAS的酶而生成一個(gè)天然STING激動(dòng)劑cGAMP，繼而啟動(dòng)免疫系統、清除危險細胞。正常雙鏈DNA在細胞核，但腫瘤和損傷細胞可能會(huì )有DNA流到細胞質(zhì)中。STING與細胞表明TLR家族都是天然免疫系統的主要組分，STING激動(dòng)劑也與TLR激動(dòng)劑類(lèi)似**較高、ADU-S100需要瘤內給藥。即便瘤內給藥現在進(jìn)入臨床的兩個(gè)STING激動(dòng)劑也療效非常一般、幾乎沒(méi)有單方療效，只有與PD-1抗體組合才看到一些信號。盡管不少患者劑量較低（早期臨床的一個(gè)目的是尋找最大耐受劑量），但這些數據顯示第一代STING激動(dòng)劑治療窗口較小。前幾年葛蘭素發(fā)現一類(lèi)可以系統給藥的STING激動(dòng)劑，但目前為止尚無(wú)臨床數據。
從STING獲益最大的企業(yè)當屬I(mǎi)FM，分別將STING激動(dòng)劑和拮抗劑高價(jià)賣(mài)給施貴寶和諾華。目前STING仍然是制藥業(yè)關(guān)注的重要靶點(diǎn)之一，至少有10家公司有不同類(lèi)型的STING激動(dòng)劑，但是STING這樣細胞關(guān)鍵零件如何利用需要很多探索。瘤內注射在一定程度上解決了選擇性問(wèn)題，而且其它機理藥物通過(guò)這個(gè)給藥途徑已經(jīng)顯示一定早期療效、如上個(gè)月瘤內給藥的TLR9激動(dòng)劑CMP-001單方復方在惡黑都產(chǎn)生不錯應答。復方組合也可能是個(gè)策略，但同樣缺少選擇性的PD-1藥物是否是最佳組合伙伴值得商榷。低水平激活STING可能令腫瘤細胞對某些靶向度較高藥物更敏感，CRISPR系統敲除不同基因可能會(huì )發(fā)現哪些基因缺失無(wú)法忍受低水平STING激活，為高選擇性STING組合療法提供方向。當然靶向遞送也有很多技術(shù)，但這可能要求藥物本身有足夠活性。無(wú)論如何現在廣譜抗癌藥已經(jīng)成了自相矛盾的一個(gè)術(shù)語(yǔ)，STING要成藥必須提高選擇性。
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