氘代丁苯那嗪申請中國NDA 國外氘代藥物研發(fā)動態(tài)一覽

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作者：向東來源：CPhI制藥在線

2019-12-30

根據2018年11月1日CDE發(fā)布的第一批臨床急需境外新藥名單，其中包含了氘代丁苯那嗪與丁苯那嗪，氘代丁苯那嗪適應癥為遲發(fā)性運動障礙、亨廷頓氏舞蹈癥，丁苯那嗪適應癥僅為亨廷頓氏舞蹈癥。而目前丁苯那嗪尚未在中國申請上市，根據國家對罕見病的重視，以現行罕見病藥物審評的速度，氘代丁苯那嗪應將很快登陸中國市場。

12月27日，CDE官網顯示，FDA批準的首個氘代藥物氘代丁苯那嗪在中國遞交NDA申請。

丁苯那嗪

氘代丁苯那嗪

氘代丁苯那嗪（Deutetrabenazine，所有權屬Teva）是丁苯那嗪（Tetrabenazine）兩個甲氧基（-OCH3）的上氫（H）原子被其同位素氘（D）取代的氘代物（-OCD3），于2017 年 4 月 3 日獲美國FDA批準用于治療亨廷頓氏舞蹈癥(Huntington's disease)，是FDA首個批準上市的氘代藥物。

氘代丁苯那嗪

氘代藥物研發(fā)優(yōu)勢

為什么在已有丁苯那嗪的情況下，與其結構幾乎完全一致的氘代丁苯那嗪還是被FDA批準呢？主要原因在于氘代藥物相對于其氘代原型藥來說具有以下優(yōu)點：

1、氘代藥物的分解速度較慢，在體內的停留時間更長，需要的用藥頻率降低；

2、具備動力學同位素效應，氘代藥物的代謝率顯著降低，因此半衰期更長；

3、氘代后可以減少有毒代謝產物的形成，進而降低**；

4、氘代藥物相對原型更穩(wěn)定，導致藥物相互作用減少。

目前，氘代藥物的研發(fā)主要是對現有藥物的氘代化，這一研發(fā)趨勢的主要原因有兩方面：（1）現有藥物的有效性與安全性都已經過驗證，基于氫（H）原子的氘（D）代對整個分子的影響微乎其微，不會影響藥物分子與其結合部位的有效結合作用，最大程度地保留了其有效性及安全性，甚至氘代后的產物更優(yōu)于其原型藥物；（2）由于之前藥企對藥物氘代的認識不足，導致很多藥物的氘代衍生物未被專利保護，沒有專利保護的困擾，對很多企業(yè)來說，對此類氘代藥物類新藥的研發(fā)風險大大小于新骨架結構的創(chuàng)新藥物研發(fā)。

國外氘代藥物研發(fā)進展

包括氘代丁苯那嗪在內，目前國外已有大約二十多個氘代藥物進入臨床開發(fā)階段，下面將就這些藥物的臨床進展做一介紹。

Teva氘代藥物

氘代丁苯那嗪最早由Auspex Pharmaceuticals公司開發(fā)。Auspex公司是業(yè)界有名的專注于氘代藥物及罕見病藥物開發(fā)的公司，于2015年被Teva收購，由此Teva擁有了Auspex開發(fā)的包括氘代丁苯那嗪在內的一系列氘代藥物的所有權。

氘代丁苯那嗪的亨廷頓氏舞蹈癥、遲發(fā)性運動障礙適應癥已經得到美國FDA批準。目前，氘代丁苯那嗪尚有其他適應癥處在臨床階段，包扣原發(fā)性肌張力不全（I/II期）、運動障礙性腦癱（III期）及抽動-穢語綜合征（III期）。此外，Teva還有左旋多巴的氘代衍生物SD-1077、文拉法辛氘代衍生物SD-254及吡非尼酮的氘代衍生物SD-560處在臨床I期階段。

Concert 開發(fā)氘代藥物

Concert Pharmaceuticals是國外另一家專注于氘代藥物開發(fā)的公司，其已開發(fā)了很多氘代藥物，并與多家其他藥企進行了廣泛的合作。

其開發(fā)的CTP-656于2017年被Vertex Pharmaceuticals收購，CTP-656是Ivacaftor的氘代衍生物，其適應癥為囊性纖維化，目前處在II期臨床階段。

此外，Concert 還與Avanir Pharmaceuticals達成協(xié)議合作開發(fā)CTP-786，與Jazz Pharmaceuticals合作開發(fā)JZP-386，與Processa Pharmaceuticals合作開發(fā)CTP-499，與Celgene Corporation合作開發(fā)CTP-730。

CTP-786是右美沙芬的氘代衍生物，目前開發(fā)的適應癥有**分裂癥（II/III期）、阿爾茨海默癥患者躁動（III期）、Neurobehavioral Disinhibition（II期）及難治性抑郁癥（II期）等。JZP-386是羥丁酸鈉的氘代衍生物，目前已完成嗜睡癥的I期臨床研究。CTP-499是1-[(S)-5-hydroxylhexyl]- 3,7-dimethylxanthi-ne (HDX)的氘代衍生物，目前已完成2型糖尿病腎病的II期臨床研究。CTP-730是Apremilast的氘代衍生物，目前僅處在I期臨床階段。

其他藥物如CTP-518，CTP-543，CTP-692，CTP-347及CTP-354的相關權利屬Concert自己獨有。CTP-518為阿扎那韋的氘代衍生物，目前僅完成健康受試者的I期研究。CTP-543 為Ruxolitinib的氘代衍生物，是一種JAK1/2抑制劑，其適應癥斑禿已處在II期臨床狀態(tài)。CTP-692是D-絲氨酸的氘代衍生物，其**分裂癥適應癥正處于II期臨床階段。CTP-347為帕羅西汀的氘代衍生物，已完成I期臨床。CTP-354為L-838417的氘代衍生物，已完成已完成I期臨床。

BMS-986165

BMS-986165是BMS公司獨立開發(fā)的全新結構的氘代藥物，是一種選擇性的酪氨酸激酶2（Tyk2）抑制劑。目前針對銀屑病的研究已進入III期臨床階段，另有針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、肉芽腫性結腸炎、狼瘡腎炎及銀屑病性關節(jié)炎的適應癥處在II期臨床階段。

其他代表性氘代藥物

VX-984也是全新結構的氘代藥物，由Vertex Pharmaceuticals與默克聯(lián)合開發(fā)，是一種DNA-PK抑制劑，目前已完成針對晚期實體瘤的I期臨床研究。

全新結構

RT001 由Retrotope開發(fā)，它是亞油酸的氘代衍生物，能夠減少脂質過氧化的進程。目前有針對弗里德希氏共濟失調的適應癥進入III期臨床，該共濟失調是一種罕見的遺傳性神經退行性疾病，與脂質過氧化作用增加有關，并伴有反射障礙、構音障礙和感覺缺陷等。另有嬰兒型神經軸索營養(yǎng)不良癥的適應癥處于II/III期階段，基于該項研究的結果，2019年2月歐洲藥品管理局的孤兒醫(yī)療產品委員會授予了RT001孤兒藥的認證，用于治療嬰兒型神經軸索營養(yǎng)不良癥。

ALK-001由Alkeus Pharmaceuticals開發(fā)，是維生素A的氘代衍生物，目前有青年性黃斑病變的適應癥進入II期臨床，另有年齡相關性黃斑變性（AMD）繼發(fā)的地圖樣萎縮（GA）適應癥處于III期臨床研究。GA是AMD的一種晚期形式，其特征是外視網膜萎縮性病變，繼而導致視覺功能的進行性和不可逆轉的喪失，目前GA尚無獲批的治療方法，ALK-001關于GA的臨床試驗預計將于2022年完成，其有望成為GA的首個獲批療法。此外，Alkeus公司還準備將 ALK001在其他眼科疾病中進行試驗，包括中度干性AMD，色素性隱性視網膜色素變性和常染色體隱性圓錐體型桿狀營養(yǎng)不良等。

以上為近年來國外氘代藥物研發(fā)進展，通過對上述藥物結構的分析發(fā)現，目前對氘代藥物的研發(fā)主要還是集中在對已有藥物的氘代化上，對全新結構氘代藥物的研究較少。但不論是對老藥的氘代化還是全新結構氘代藥物的研發(fā)，均顯示出將氘（D）引入藥物分子產生的優(yōu)越性，藥物氘代化作為一種逐漸成熟的藥物研發(fā)思路，將為藥物有效性和安全性的提升帶來新的可能。

（國內氘代藥物研發(fā)進展見下期文章）

參考來源：

1、 CDE官網：http://www.cde.org.cn/

2、各大公司官網

3、 ClinicalTrials.gov