新聞事件
12月31日FDA批準阿斯列康和默沙東的PARP抑制劑Lynparza標簽擴展至胰 腺癌一線化療后的維持療法，用于鉑類藥物化療后至少16周無進展的BRCA變異胰 腺癌患者。這個批準是根據(jù)一個叫做POLO的三期臨床試驗結(jié)果，在這個有154人參與的試驗中Lynparza比安慰劑顯著延長PFS（7.4對3.8個月）、達到試驗一級終點。基線有腫瘤患者的應答率也是Lynparza高于安慰劑（23%對12%）。一個關(guān)鍵二級終點OS數(shù)據(jù)雖然沒有完全成熟但中期分析顯示兩組未能達到統(tǒng)計區(qū)分。兩周前FDA專家組以7：5支持這個藥物上市。
藥源解析
胰 腺癌是最致命、也是最難治的腫瘤之一，不少名人死于這個疾病、兩天前美國著名政治家John Lewis公布了自己診斷出4期胰 腺癌的消息。最近幾年幾乎所有新機理藥物都在胰 腺癌三期臨床失敗，今年就有禮來的Peg-IL10制劑pegilodecakin、住友的Stat3抑制劑napabucasin、和Halozyme的透明質(zhì)酸酶制劑PEGPH20先后在晚期臨床失敗。POLO試驗中Lynparza雖然未能改善OS，但畢竟達到了試驗一級終點PFS。OS沒有統(tǒng)計區(qū)分原因之一是數(shù)據(jù)尚未成熟，二是進展后患者有營救療法、包括交叉使用Lynparza和鉑類化療，也縮小了兩組之間差距。
當然也有人質(zhì)疑Lynparza雖然比安慰劑延長PFS、但也增加了**，如果能容忍毒副作用繼續(xù)使用鉑類藥物可能也會延長PFS。如果進展后使用對OS影響相似為何要患者提前忍受**也是個問題。另外也有專家指出這個試驗人數(shù)較少，胰 腺癌腫瘤大小不容易測量等因素也令PFS這個一級終點有點疑問。專家組7：5微弱優(yōu)勢支持確實說明這個藥物在這個人群收益風險比不是很突出。但是考慮到胰 腺癌的兇險性為患者提供一個新選擇也不無道理、也為BRCA變異這一亞型將來組合療法開發(fā)提供了一個基礎(chǔ)， Lynparza是第一個根據(jù)分子標記選擇應答人群的胰 腺癌藥物。BRCA變異在胰 腺癌約占5-7%，POLO雖然只有154人入組但篩選了3000多患者。
PARPi是第一個根據(jù)合成致死原理設(shè)計的藥物，最領(lǐng)先的本來是賽諾菲、但后來證明那是個烏龍藥物。現(xiàn)在美國市場已有四個PARP抑制劑、除了Rubraca背后都有強力技術(shù)資本支持。默沙東以16億美元與AZN合作開發(fā)Lynparza，Medivation、Tesaro則分別被輝瑞和葛蘭素以140億和51億收購。只有Clovis現(xiàn)在尚在單身、市值僅5億。Clovis當年擁有三代EGFR、PARP兩類最熱門藥物，但連續(xù)失誤錯過大好年華。PARPi不僅從最早的卵巢癌向乳腺癌、胰 腺癌、前列腺癌等常見腫瘤擴展，也有望獲得BRCA之外其它DNA缺陷基因變異亞型標簽?，F(xiàn)在這些資產(chǎn)在國際巨頭掌控之下開發(fā)深度和廣度都會達到極限。
阿斯列康經(jīng)歷了10來年的低潮后最近兩年洗心革面，先后上市了Lynparza、廣譜EGFR抑制劑Tagrisso、和HER2 ADC藥物Enhertu等重磅藥物。據(jù)稱在其5R1C綱領(lǐng)指引下，AZN臨床研發(fā)成功率從4%上升到19%。雖然具體是什么原因大大改善了新藥產(chǎn)出難以界定，但投資者對其股票過去三年幾乎翻倍的表現(xiàn)肯定是沒有怨言的。當年吉利德高光時刻總結(jié)的經(jīng)驗是高層領(lǐng)導都能看懂化學結(jié)構(gòu)，但最近幾年雖然化學結(jié)構(gòu)還是一個畫法、但吉利德卻頻頻失手。新藥研發(fā)隨機性的影響不容忽視。
祝大家2020年萬事如意！
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