3月4日，艾爾建和Editas Medicine聯(lián)合宣布，基因療法AGN-151587（EDIT-101）用于遺傳性失明疾病Leber氏先天性黑蒙癥10型（LCA10）的1/2期臨床已完成首例患者給藥。這是世界上第一個在人體內(nèi)給藥的CRISPR基因組編輯藥物。
這項研究名為BRILLIANCE，是一項開放標簽、多中心臨床試驗，將評估AGN-151587在約18例LCA10患者中的安全性、耐受性和療效。試驗入組包括成人和兒童（3-17歲）患者，分為五個隊列、三個劑量水平，進行一系列基線視敏度評估?；颊邔⒔邮芤恢谎劬未我暰W(wǎng)膜下注射AGN-151587。2018年11月，美國FDA宣布已接受IND申請，允許開展這項臨床試驗；2019年7月，試驗啟動患者入組。
Leber氏先天性黑蒙癥（LCA）是一組遺傳性視網(wǎng)膜變性疾病，由至少18個不同基因的突變引起。它是兒童遺傳性失明的最常見原因，10萬名兒童中會有3人受到影響。該疾病一般出現(xiàn)在兒童時期，并導致嚴重的視力喪失和潛在的失明。LCA最常見形式為LCA10，約占所有患者的20％-30%，目前沒有可用的治療選擇。
LCA10是由中心體蛋白290（CEP290）基因突變引起，該突變導致眼部感光細胞變性。AGN-151587是一種基于CRISPR技術(shù)的在研療法，其使用了AAV5病毒載體裝載了由U6聚合酶III啟動子控制的兩個指導RNA（gRNA），gRNA-323和gRNA-64，以及通過光受體特異性GRK1啟動子表達的金黃色葡萄球菌Cas9。通過視網(wǎng)膜下注射給藥，將該基因編輯機制直接傳遞至感光細胞，旨在消除CEP290突變，恢復正常的蛋白表達、感光功能，最終恢復視力。
2017年3月，Editas與艾爾建達成戰(zhàn)略聯(lián)盟和合作協(xié)議，艾爾建獲得獨家選擇權(quán)，可以選擇最多五個Editas的眼病基因組編輯項目。2018年8月，艾爾建行使權(quán)利，在全球范圍內(nèi)開發(fā)和商業(yè)化用于治療LCA10的EDIT-101。同時，Editas 也將在美國共同開發(fā)并平均分配該藥的收益和損失。
Editas總裁兼首席執(zhí)行官Cynthia Collins表示，這次給藥是一個歷史性事件，標志著CRISPR藥物朝著成功的前景邁出了重要一步。
這種說法并不夸張。盡管CRISPR基因編輯療法已在實驗室和少數(shù)癌癥、鐮狀細胞貧血、β地中海貧血患者中使用，但其均是將患者細胞移出體內(nèi)，使用CRISPR技術(shù)進行編輯，然后再注入患者體內(nèi)。
全球首個上市的眼科基因療法Luxturna，也用于治療遺傳性失明，但其工作方式不是編輯DNA，而是通過將缺陷基因的功能性副本直接插入眼睛。Luxturna利用腺相關(guān)病毒（AAV）技術(shù)將工作拷貝的RPE65基因直接引入患者的視網(wǎng)膜細胞中，產(chǎn)生正常的RPE65酶，從而使具有足夠數(shù)量的活視網(wǎng)膜細胞患者恢復和改善視力。但這種方法在LCA10患者中是不可能的，因為導致該病的突變基因太大，無法放入用作運送工具的滅活病毒中。
在BRILLIANCE研究中，外科醫(yī)生通過微小切口給患者注射幾滴含有數(shù)十億份攜帶CRISPR基因編輯指令的無害病毒，用以提供遺傳學指導。該過程大約需要一個小時。
但CRISPR也有自己的致命傷。該技術(shù)通常稱為分子剪刀，可以在突變和斷裂DNA周圍兩側(cè)進行切割，將兩條鏈重新連接，但是對于DNA如何在缺失區(qū)域上進行修補以及CRISPR是否會無意間切割DNA的其他部分，仍然存在疑問?？茖W家在該技術(shù)可能存在破壞性脫靶效應上也有分歧。而Editas表示，已采取措施防止此類情況發(fā)生。
迄今為止，治療只應用在一例患者體內(nèi)，結(jié)果仍然未知。而安全性是這項早期試驗的主要目標之一，這也是為什么最初只治療患者一只眼睛的原因之一。如果耐受良好且成功，則患者可能有資格接受另一只眼睛的治療。
該領(lǐng)域同類競爭也已經(jīng)展開，Intellia Therapeutics計劃于今年啟動一項體內(nèi)CRISPR研究，以治療罕見疾病轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性。
Editas由CRISPR領(lǐng)域開創(chuàng)者張鋒創(chuàng)建。除了EDIT-101，下一個進展項目工程細胞藥物EDIT-301，目前正處于IND啟用階段，將用于鐮狀細胞的體內(nèi)治療。
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