迄今為止，阿斯利康和默沙東聯(lián)手?jǐn)U大Lynparza市場(chǎng)的策略大部分都是成功的。2019年12月底，該藥獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于胰 腺癌一線(xiàn)化療后的維持療法。這是Lynparza的適應(yīng)癥覆蓋卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌后又一次拓展。但喜訊并沒(méi)能接踵而至，當(dāng)遇到讓人擔(dān)憂(yōu)的隊(duì)友時(shí)，Lynparza也會(huì)折戟。
阿斯利康和默沙東3月12日宣布，Lynparza（olaparib，奧拉帕利）與cediranib（西地布尼）聯(lián)合療法對(duì)比鉑類(lèi)化療用于鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的3期臨床試驗(yàn)GY004失敗。
GY004是一項(xiàng)開(kāi)放、隨機(jī)、多中心3期臨床研究，由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）資助的非盈利研究組織NRG Oncology與阿斯利康合作進(jìn)行，旨在復(fù)發(fā)性鉑敏感性卵巢癌、輸卵管或原發(fā)性肝癌、腹膜癌患者中，研究西地布尼+奧拉帕尼聯(lián)合療法或奧拉帕尼單藥療法相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)鉑類(lèi)化療的有效性和安全性。該研究入組了攜帶或不攜帶BRCA突變的患者。這項(xiàng)研究使用一種分層統(tǒng)計(jì)測(cè)試方案，根據(jù)西地布尼和奧拉帕尼組的結(jié)果，排除了奧拉帕尼單藥與化療的對(duì)比測(cè)試。
該試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)——在意向性治療（ITT）人群中，西地布尼+奧拉帕尼與化療相比使得患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）沒(méi)有取得統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善。GY004研究觀察到的安全性和耐受性概況與每種藥物已知的情況相一致。NCI和NRG Oncology會(huì)在即將召開(kāi)的醫(yī)學(xué)會(huì)議上展示全部數(shù)據(jù)。
但在2019年5月發(fā)布的一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，西地尼布聯(lián)合奧拉帕尼與奧拉帕尼單藥相比顯著延遲了難治性鉑敏感性卵巢癌患者的PFS（16.5個(gè)月對(duì)比8.2個(gè)月，危險(xiǎn)比0.50；p = 0.007）。不但對(duì)攜帶BRCA基因突變的患者產(chǎn)生良好療效，不攜帶BRCA基因突變患者的子集也觀察到PFS和總生存期的更好改善（37.8個(gè)月對(duì)比23.0個(gè)月）。
阿斯利康腫瘤研發(fā)部門(mén)執(zhí)行副總裁Jose Baselga博士說(shuō)：“盡管取得了令人失望的結(jié)果，公司仍致力于擴(kuò)大Lynparza的使用，該藥物已證明對(duì)晚期卵巢癌患者有益處。我們將與NRG腫瘤學(xué)和NCI密切合作，審查全部結(jié)果，為正在進(jìn)行的研究提供更多信息。”
卵巢癌是早期診斷和治療最困難的腫瘤之一，是全世界女性死于癌癥的第八大最常見(jiàn)原因。2018年，全球確診近30萬(wàn)例新發(fā)卵巢癌病例，約185,000例死亡。大多數(shù)女性確診時(shí)處于晚期（III或IV期），五年生存率約為30％。
奧拉帕尼可謂阿斯利康抗癌管線(xiàn)中“first-in-class”的聚ADP核糖基聚合酶（PARP）抑制劑，也是首個(gè)可阻斷具有同源重組修復(fù)缺陷（如BRCA1和/或BRCA2突變）細(xì)胞/腫瘤組織中DNA損傷反應(yīng)（DDR）的靶向療法。該藥對(duì)PARP的抑制作用可以捕獲與DNA單鏈斷裂、復(fù)制叉停止活錯(cuò)疊、DNA雙鏈斷裂、癌細(xì)胞死亡相關(guān)的PARP。奧拉帕尼在卵巢癌領(lǐng)域具有優(yōu)勢(shì)，已獲批用于一線(xiàn)維持治療BRCA突變的晚期卵巢癌、晚期gBRCAm卵巢癌，并且在全球73個(gè)國(guó)家/地區(qū)獲批用于對(duì)鉑敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。目前，該藥正在各種PARP依賴(lài)性腫瘤類(lèi)型中進(jìn)行測(cè)試，這些類(lèi)型的腫瘤均在DDR通路中存在缺陷和依賴(lài)性，并由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。
而這個(gè)令人擔(dān)憂(yōu)的“隊(duì)友”西地尼布，是一種研究性的口服血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR），可阻斷支持腫瘤生長(zhǎng)的血管的生長(zhǎng)，抑制腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。臨床研究顯示，西地尼布在許多癌癥中均顯示出抗腫瘤活性，包括卵巢癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌、肺癌、肉瘤和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。但其依從性差，特別是在維持治療階段，這主要是因?yàn)樗幬锏母弊饔幂^大。2016年，阿斯利康申請(qǐng)?jiān)撍幬镌跉W盟上市時(shí)就遭到歐洲藥品管理局的嚴(yán)格審查，該公司最終被迫撤回了申請(qǐng)。
西地尼布最初作為單一療法而開(kāi)發(fā)，但因不良反應(yīng)而不被認(rèn)為是阿斯利康抗癌藥物管線(xiàn)的主要成員，現(xiàn)在主要用于組合研究。目前，西地尼布聯(lián)合奧拉帕尼還有三項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，分別為：治療鉑耐藥卵巢癌2期試驗(yàn)CONCERTO、治療鉑耐藥或難治性卵巢癌2/3期試驗(yàn)GY005/COCOS和維持治療復(fù)發(fā)性鉑敏感型卵巢癌3期試驗(yàn)ICON9中進(jìn)行晚期卵巢癌評(píng)估。
參考來(lái)源：
1、AstraZeneca and Merck's Combo Therapy Flunks Late-Stage Ovarian Cancer Trial
2、Update on Phase III GY004 trial for cediranib added to Lynparza in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer
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