3月18日，瑞士制藥公司Addex Therapeutics宣布，受COVID-19影響已推遲Levodopa用于治療帕金森氏病患者左旋多巴誘發(fā)的運動障礙的注冊療效和安全性研究（Study 301）啟動。由于預(yù)期的試驗參與者屬于與COVID-19相關(guān)的嚴(yán)重疾病和死亡的最高風(fēng)險人群，因此Addex決定推遲臨床研究。
本周以來，包括Provention Bio、Addex、Arrowhead Pharmaceuticals和Iveric Bio在內(nèi)，已至少有四家生物技術(shù)公司公開披露暫緩臨床試驗，還可能有更多臨床工作受阻。
為此，美國FDA在18日發(fā)布了針對在COVID-19大流行期間針對行業(yè)、研究人員和機(jī)構(gòu)審查委員會進(jìn)行臨床試驗的的指南。
FDA表示，認(rèn)識到COVID-19大流行可能會影響醫(yī)療產(chǎn)品（包括藥物、器械和生物產(chǎn)品）的臨床試驗，挑戰(zhàn)可能來自隔離區(qū)、臨床試驗站點關(guān)閉、旅行限制、研究產(chǎn)品的供應(yīng)鏈中斷、研究人員或試驗對象感染新冠病毒進(jìn)而引起COVID- 19等。因此，F(xiàn)DA需要修改規(guī)程。
盡管COVID-19對試驗的影響會因許多因素而異，包括所研究疾病的性質(zhì)、試驗設(shè)計以及研究在哪個地區(qū)進(jìn)行等，但FDA概述了考慮因素，如臨床試驗發(fā)起人、替代的評估方法、對暫停試驗參與者提供額外安全監(jiān)控，以幫助試驗申辦者確保藥物的安全性和試驗參與者的安全，遵守良好的臨床實踐，并最大程度地降低試驗完整性的風(fēng)險。
FDA指南根據(jù)臨床試驗所處狀態(tài)提出了以下應(yīng)對意見：
（A）正在進(jìn)行的試驗的注意事項
確保參與者的安全至關(guān)重要。申辦者應(yīng)考慮每種情況，重點關(guān)注對試驗參與者安全性的潛在影響，并相應(yīng)地修改研究行為。在所有情況下，都要讓參與者了解可能影響他們的研究和監(jiān)測計劃的變化。
研究申辦者可在與臨床研究者和機(jī)構(gòu)審查委員會（IRB）/獨立倫理委員會（IEC）協(xié)商后，確定繼續(xù)或終止試驗，以最好地保護(hù)參與者的安全和權(quán)利。決定將取決于具體情況，包括研究產(chǎn)品的性質(zhì)，進(jìn)行適當(dāng)安全監(jiān)控的能力，研究產(chǎn)品供應(yīng)鏈的影響以及疾病的性質(zhì)。
由于參與者可能無法前往研究地點進(jìn)行指定的隨訪，因此申辦者應(yīng)評估是否可以采用其他替代方法進(jìn)行安全評估，如電話聯(lián)系、虛擬探訪、替代評估地點（包括當(dāng)?shù)貙嶒炇一蛴跋裰行模?；或確定是否有必要現(xiàn)場拜訪；或考慮改變后的監(jiān)測方法，均以確保試驗參與者的安全為前提。
不再有機(jī)會使用研究產(chǎn)品或研究地點的參與者可能需要進(jìn)行額外的安全監(jiān)控，如退出后有效的研究治療。
需要采用新流程或修改現(xiàn)有流程，應(yīng)考慮推遲正在進(jìn)行試驗的某些評估是否合適，是否停止正在進(jìn)行的患者招募，甚至讓參與者退出。
正在進(jìn)行臨床試驗的醫(yī)療保健系統(tǒng)可能強(qiáng)制執(zhí)行COVID-19篩查程序，在臨床研究就診期間進(jìn)行，無需報告該變化，除非申辦者納入了收集這部分的數(shù)據(jù)作為新研究目標(biāo)的一部分。
在IRB / IEC（或FDA）進(jìn)行審核和批準(zhǔn)前，通常不會實施協(xié)議更改。如果預(yù)計由于COVID-19而導(dǎo)致協(xié)議的緊急更改，則鼓勵申辦者和研究人員盡早與IRB / IEC對接。如計劃更改可最大程度減少即時危害、保護(hù)參與者健康，則可在無需IRB批準(zhǔn)或修訂前進(jìn)行。如果是IND或IDE，必須隨后進(jìn)行報告。因此鼓勵申辦者和研究者與其IRB合作，前瞻性地定義程序，優(yōu)先報告可能影響試驗參與者安全性的偏差。
替代過程的實施應(yīng)盡可能與方案保持一致，記錄采取應(yīng)急措施的原因、研究行為的改變及持續(xù)時間以及參與者如何受到影響。
研究訪問的遺漏或患者停藥可能會導(dǎo)致信息丟失，重要的是在病例報告表中獲取特定信息，包括與COVID-19的關(guān)系，以解釋缺失數(shù)據(jù)。
如果計劃在臨床站點進(jìn)行的隨訪將受到重大影響，則某些研究產(chǎn)品（如通過自我管理分發(fā)的產(chǎn)品）可能適合使用替代的安全遞送方法。通常醫(yī)療機(jī)構(gòu)中使用的其他研究產(chǎn)品，建議咨詢FDA審查部門關(guān)于替代管理計劃的建議。
就評估功效終點的方案修改（如使用虛擬評估、評估延誤以及另選研究專用標(biāo)本的收集）建議與審核部門協(xié)商。對于未收集功效終點的個別情況，應(yīng)記錄原因。
如果研究變更將導(dǎo)致修改數(shù)據(jù)管理和/或統(tǒng)計分析計劃，應(yīng)考慮與FDA審查部門協(xié)商。在鎖定數(shù)據(jù)庫前，在統(tǒng)計分析計劃中說明如何處理COVID-19相關(guān)偏差。
如果不再計劃進(jìn)行現(xiàn)場監(jiān)測訪問，應(yīng)考慮優(yōu)化使用中央和遠(yuǎn)程監(jiān)測計劃，保持對臨床站點的監(jiān)督。
（B）試驗尚未制定適用的政策和程序
申辦者、研究者和IRB應(yīng)考慮COVID-19可能導(dǎo)致研究中斷時保護(hù)參與者和管理研究行為的方法。研究程序變更可涉及知情同意、研究訪問、數(shù)據(jù)收集、研究監(jiān)測、不良事件報告、研究人員交通限制、隔離措施或COVID-19而導(dǎo)致監(jiān)測疾病本身發(fā)生變化。
（C）所有受COVID-19影響的試驗
申辦者應(yīng)在臨床研究報告的適當(dāng)部分（或在單獨的研究特定文件中）描述：
由于COVID-19控制措施而在研究中斷期間實施的應(yīng)急措施。
通過唯一的主題編號標(biāo)識符和研究地點列出受COVID-19影響研究中斷涉及的所有參與者，并描述個人參與方式的變化。
已實施的應(yīng)急措施的分析和相應(yīng)討論，如試驗參與者退出研究、使用替代程序等對安全性和功效結(jié)果的影響。
FDA醫(yī)學(xué)與科學(xué)事務(wù)副專員醫(yī)學(xué)博士Anand Shah表示：“根據(jù)最新發(fā)布的指南，F(xiàn)DA正在幫助行業(yè)和研究人員應(yīng)對COVID-19疫情，以及在此情況下評估如何進(jìn)行關(guān)鍵的臨床試驗。新指南強(qiáng)調(diào)，在任何時候，患者的安全性始終是考慮的重點。我們希望支持這些臨床試驗的持續(xù)進(jìn)行，并最大程度地降低試驗完整性的風(fēng)險。”
參考來源：
1、FDA網(wǎng)站
2、Swiss bio Addex halts Parkinson's test as trial delays tick up on COVID-19 disruption
3、FDA maps out plan for trials as coronavirus starts to threaten drug research
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