自從《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》報(bào)道了瑞德西韋成功治愈美國(guó)首例新型冠狀病毒肺炎患者的消息以來(lái)，國(guó)內(nèi)媒體紛紛跟進(jìn)，并以其諧音（Rem-de-si-vir），將瑞德西韋命名為“人民的希望”。全球眼光都在期待瑞德西韋治療COVID-19的臨床結(jié)果。早期，來(lái)自芝加哥的一項(xiàng)研究觀(guān)察表明，瑞德西韋針對(duì)COVID-19患者效果良好，可前幾天，泄露于WHO的消息讓不少人對(duì)瑞德西韋的期望落空。瑞德西韋究竟怎么樣，人們心中的疑問(wèn)加重，本月底即將公布一項(xiàng)針對(duì)重癥患者的臨床結(jié)果，會(huì)有怎樣的結(jié)果，十分期待。

       該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放的多中心臨床試驗(yàn)，申辦方為吉利德科學(xué)，這一研究主要針對(duì)重癥、危重癥新冠肺炎患者，比較使用瑞德西韋5天或10天后的治療結(jié)果和安全性。需要說(shuō)明的是該研究初期僅計(jì)劃納入400名受試者，后來(lái)吉利德擴(kuò)大規(guī)模至6000名受試者，據(jù)吉利德公布的消息，該研究結(jié)果預(yù)計(jì)在4月下旬公布。

       在公共衛(wèi)生事件的影響下，與該藥相關(guān)的消息刺激吉利德科學(xué)的股價(jià)持續(xù)走高。2月3日至4月17日，吉利德科學(xué)股價(jià)漲約30%。然而，有分析師警告稱(chēng)，不要對(duì)瑞德西韋期待過(guò)高，因?yàn)槿狈υ撍幬镉行宰C明的關(guān)鍵證據(jù)。4月24日凌晨意外泄露于WHO網(wǎng)站的消息令吉利德股價(jià)暴跌，但研究結(jié)果提前出路的消息，使得周五吉利德股價(jià)又上漲2.39%，達(dá)到79.64美元。

       怎么看待該臨床試驗(yàn)？

       很明確，該針對(duì)COVID-19重癥患者的臨床試驗(yàn)沒(méi)有設(shè)置對(duì)照組，這就顯得整個(gè)試驗(yàn)幾乎沒(méi)有科學(xué)價(jià)值，研究結(jié)果并不能使人們清楚地知道該藥是否有效，反而會(huì)使情況更加混亂，按照設(shè)計(jì)，唯一的隨機(jī)化是治療的持續(xù)時(shí)間：5天或10天。如果沒(méi)有真正的對(duì)照組，將很難確定瑞德西韋是否有效。還有人建議FDA不能考慮批準(zhǔn)瑞德西韋治療冠狀病毒。

       即使如此，F(xiàn)DA前專(zhuān)員，美國(guó)企業(yè)研究所研究員Scott Gottlieb卻為吉利德科學(xué)的該研究辯護(hù)，他指出，該臨床試驗(yàn)的公開(kāi)標(biāo)簽意味著醫(yī)生和患者都知道誰(shuí)在服用該藥，誰(shuí)沒(méi)有，且瑞德西韋更多的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，瑞德西韋的有效性還有賴(lài)于在中國(guó)和美國(guó)展開(kāi)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，先不要定論，靜待下一步結(jié)果。

       吉利德公司稱(chēng)，在大流行的早期階段，公司能提供的瑞德西韋和安慰劑都很有限，公司優(yōu)先生產(chǎn)活性藥物而不是安慰劑，并且也向中國(guó)和美國(guó)NIAID提供了安慰劑，用于他們對(duì)瑞德西韋的研究。考慮到正在進(jìn)行或即將開(kāi)始的三個(gè)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，吉利德將自己申辦的臨床研究設(shè)計(jì)為開(kāi)放標(biāo)簽。

       也有人或許針對(duì)吉利德比較瑞德西韋治療5天或10天后療效的這種策略提出了意見(jiàn)，觀(guān)點(diǎn)是無(wú)效的藥物怎么都是無(wú)效的，而非常有效的藥物卻能始終如一地發(fā)揮作用。只有10天后的療效越好，或者副作用越大，這項(xiàng)研究才會(huì)有明確的結(jié)果。

       該研究有什么可期待

       由吉利德申辦的該項(xiàng)COVID-19研究涉及152個(gè)不同臨床試驗(yàn)地點(diǎn)的大約6000名參與者。預(yù)計(jì)本周將公開(kāi)的主要是包括至少400名患者的數(shù)據(jù)，并統(tǒng)計(jì)比較瑞德西韋兩個(gè)治療組（為期5天 VS.10天療程）患者的改善情況。

       據(jù)芝加哥大學(xué)的相關(guān)研究人員透露該研究的相關(guān)細(xì)節(jié)，稱(chēng)入組的多為重癥患者，大多數(shù)人會(huì)在6天后出院，治療很少需要10天，也許3天就夠，也就是說(shuō)治療時(shí)間不必是10天。如果芝加哥的經(jīng)驗(yàn)在參與吉利德研究的其他醫(yī)院中都成立，那么瑞德西韋兩個(gè)治療組在臨床改善方面幾乎沒(méi)有差異，甚至沒(méi)有差異，這兩個(gè)治療組數(shù)據(jù)沒(méi)有可比性，10天 VS. 5天的試驗(yàn)設(shè)計(jì)沒(méi)有意義。

       即便這樣，這種試驗(yàn)設(shè)計(jì)還有可挖掘的嗎？當(dāng)然。

       吉利德還可以根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度、癥狀的發(fā)作或開(kāi)始治療的速度，針對(duì)不同類(lèi)型瑞德西韋治療組患者的臨床改善時(shí)間進(jìn)行額外分析。沒(méi)有對(duì)照數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)將很難自行解釋。

       一種方法是：與其他試驗(yàn)進(jìn)行比較，例如3月18日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)關(guān)于使用洛匹那韋/利托那韋治療重癥COVID-19的臨床試驗(yàn)結(jié)果（失?。?。這是第一個(gè)正式發(fā)表的有關(guān)新冠肺炎治療的臨床試驗(yàn)結(jié)果。該試驗(yàn)在中國(guó)進(jìn)行，參加臨床試驗(yàn)的患者總共有199名，結(jié)果顯示，洛匹那韋在改善臨床效果方面優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療31％，但結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。死亡率差異五顯著意義，洛匹那韋治療的患者中有19％在一個(gè)月后死亡，而標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理患者中這一比例是25％。洛匹那韋治療的患者中有79％在一個(gè)月內(nèi)治愈，但與對(duì)照組70％的治愈率相比，數(shù)據(jù)仍無(wú)顯著差異。患者的高康復(fù)率應(yīng)該是意料之中的，而瑞德西韋充其量是一種溫和有效的抗病毒 藥物，在治愈率上應(yīng)該不會(huì)有太大的影響。

       建議吉利德發(fā)布數(shù)據(jù)時(shí)，可以使用洛匹那韋試驗(yàn)的對(duì)照組作為公認(rèn)的粗略比較。在第7天，接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的患者中有2％表現(xiàn)出臨床改善，在第14天時(shí)增加到30％，在第28天時(shí)增加到70％。如果瑞德西韋在這些結(jié)果上有所改善，則可能在第14天將獲得雙倍效果的臨床改善。

       抗病毒 藥物越早投入使用效果越早出現(xiàn)，這就是吉利德申辦該針對(duì)重癥COVID-19臨床研究的原因。預(yù)計(jì)該公司將在本周晚些時(shí)候宣布結(jié)果時(shí)報(bào)告死亡率。如果瑞德西韋能將死亡率從其他研究報(bào)告20％的中間水平降低到10-15％，這也說(shuō)明了瑞德西韋可能的益處。

       不同臨床試驗(yàn)之間的比較可以幫助大家更清楚地了解瑞德西韋的功效，拿出證據(jù)說(shuō)服FDA批準(zhǔn)該藥物還為時(shí)尚早，期待隨后的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)吧。

       中國(guó)重癥數(shù)據(jù)怎么回事

       上周泄露在WHO網(wǎng)站上的消息說(shuō)在中國(guó)進(jìn)行的重癥患者中瑞德西韋治療組和對(duì)照組的死亡率分別為13.9％和12.8％，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一消息使得吉利德股價(jià)大跌。但也會(huì)有人說(shuō)這只是研究的摘要，WHO并沒(méi)有發(fā)布完整的數(shù)據(jù)，完整的手稿可能會(huì)有所不同。

       據(jù)透露，在這項(xiàng)研究中支持瑞德西韋某些療效的一個(gè)關(guān)鍵數(shù)字是一個(gè)稱(chēng)為危險(xiǎn)比（hazard ratio）的統(tǒng)計(jì)數(shù)字。據(jù)相關(guān)報(bào)道，該研究中該數(shù)字是1.23，而研究原計(jì)劃應(yīng)是1.4，也就是說(shuō)瑞德西韋在中國(guó)的重癥試驗(yàn)沒(méi)有顯示出有效性。

       小結(jié)

       在公共衛(wèi)生緊急事件下，我們需要一款有效藥對(duì)抗病毒。筆者通過(guò)有限的資料分析的結(jié)果并不是很樂(lè)觀(guān)，有試驗(yàn)設(shè)計(jì)瑕疵，有時(shí)間緊迫性這樣的現(xiàn)實(shí)因素。與此同時(shí)我們也要考慮到現(xiàn)實(shí)情況，比如在全球新冠肺炎患者病例數(shù)不斷增長(zhǎng)的情況下，尤其美國(guó)從3月中旬開(kāi)始病例數(shù)激增，面對(duì)錘死掙扎，新冠患者得知有某某有效藥時(shí)，誰(shuí)愿意當(dāng)一只小白鼠被納入安慰劑組，況且，吉利德也說(shuō)明了把有限的資源投入到后期大型安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中了，因此，對(duì)照組這個(gè)坎也就這樣吧，畢竟還有進(jìn)一步的臨床結(jié)果會(huì)還大家一個(gè)更清晰的結(jié)果。瑞德西韋究竟有怎樣的COVID-19治療效果，請(qǐng)大家期待后續(xù)的雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)吧。