4月30日，Teva（泰衛(wèi)）的氘代丁苯那嗪片的上市申請(qǐng)（受理號(hào)為JXHS1900175、176、177、178、179、180）在NMPA的狀態(tài)變更為"在審批"，這意味著國(guó)內(nèi)首個(gè)氘代藥物即將獲批問(wèn)世。
氘代丁苯那嗪（deutetrabenazine）是一類(lèi)囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2（VMAT2）抑制劑。VMAT2（囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2）是集中位于人腦中的蛋白質(zhì)，其主要負(fù)責(zé)在聯(lián)合前神經(jīng)元的重新包裝和運(yùn)輸單胺類(lèi)分子（多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺和組胺）。
該藥最初由Auspex Pharmaceuticals研發(fā)，后被Teva收購(gòu)。2017年4月FDA批準(zhǔn)該藥用于治療亨廷頓舞蹈癥，商品名為Austedo™，成為FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)氘代藥物，隨后又被FDA批準(zhǔn)用于治療遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
與丁苯那嗪（Tetrabenazine，Xenazine）相比，氘代丁苯那嗪是將丁苯那嗪兩個(gè)甲氧基（-OCH3）的上氫（H）原子被其同位素氘（D）取代的氘代物（-OCD3）。這一結(jié)構(gòu)的變化使其代謝速度較丁苯那嗪的慢，且其療效和安全性較丁苯那嗪有所提高。
自上市后，氘代丁苯那嗪銷(xiāo)售額增長(zhǎng)迅速，2018年、2019年的全球銷(xiāo)售額分別為2.04億美元和4.12億美元。相信隨著新適應(yīng)，如原發(fā)性肌張力不全（I/II期）、運(yùn)動(dòng)障礙性腦癱（III期）及抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合征（III期）的開(kāi)發(fā)，氘代丁苯那嗪的銷(xiāo)售額還會(huì)再上新臺(tái)階。遺憾的是，今年2月Teva宣布氘代丁苯那嗪在治療中度至重度抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征患兒的臨床2/3期ARTISTS 1和臨床3期ARTISTS 2中均未能達(dá)到主要終點(diǎn)。
在國(guó)內(nèi)，氘代丁苯那嗪于2018年11月被納入《第一批臨床急需境外新藥名單》，適應(yīng)癥為遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和亨廷頓氏舞蹈癥。2019年12月，氘代丁苯那嗪的上市申請(qǐng)被CDE受理，2020年3月被納入優(yōu)先審評(píng)范圍。
值得一提的是，氘代丁苯那嗪是按照《臨床急需境外新藥審評(píng)審批工作程序》提交相關(guān)資料直接遞交的上市申請(qǐng)。根據(jù)臨床急需境外新藥審評(píng)審批程序，對(duì)罕見(jiàn)病治療藥品，在受理后3個(gè)月內(nèi)完成技術(shù)審評(píng)，對(duì)其他境外新藥，在受理后6個(gè)月內(nèi)完成技術(shù)審評(píng)。筆者預(yù)計(jì)可能由于新冠疫情的原因，該藥在受理后4個(gè)月余才完成技術(shù)審評(píng)，預(yù)計(jì)該藥不日將在國(guó)內(nèi)正式獲批。
亨廷頓舞蹈癥是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)認(rèn)知和**功能方面的異常。而遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，癥狀特征是面部、軀干或四肢不自主的節(jié)律性重復(fù)運(yùn)動(dòng)，包括咂嘴、鬼臉、伸舌頭、面部運(yùn)動(dòng)、眨眼和癟嘴。這兩種疾病的部分特點(diǎn)都是多巴胺亢奮，調(diào)節(jié)這些疾病中神經(jīng)元多巴胺濃度，可以給患者帶來(lái)益處。
目前獲批治療這兩種疾病的藥物非常有限，除了丁苯那嗪和氘代丁苯那嗪，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)Neurocrine Biosciences公司的Ingrezza（valbenazine）用于治療成人遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。Ingrezza也是一款選擇性VMAT2抑制劑，較氘代丁苯那嗪獲批較晚，但其安全性較好，沒(méi)有氘代丁苯那嗪抑郁和自殺念頭的黑框警告（這兩款藥物獲批的第一個(gè)適應(yīng)癥不同）。在國(guó)內(nèi)，這兩種疾病還沒(méi)有藥物獲批上市，亟需有效治療藥物。
氘是自然界存在的氫同位素，將氫替換為氘后，可能封閉代謝位點(diǎn)，延長(zhǎng)藥物半衰期，同時(shí)不影響藥理活性（H和D的形狀差異?。?。除了氘代丁苯那嗪，Teva還在開(kāi)發(fā)左旋多巴的氘代衍生物SD-1077、文拉法辛氘代衍生物SD-254及吡非尼酮的氘代衍生物SD-560，目前均處在臨床I期階段。
此外，除了Teva，國(guó)內(nèi)外還有多家企業(yè)布局氘代藥物領(lǐng)域，如國(guó)外的BMS、Concert Pharma、Aclaris Therapeutics、Alkeus Pharma、DeuteRx、Euclises、Vertex 等企業(yè)。
在國(guó)內(nèi)，澤璟生物、成都海創(chuàng)藥業(yè)、同源康、正大天晴等企業(yè)也在開(kāi)發(fā)氘代藥物，其中澤璟生物的甲磺酸多納非尼，是拜耳首創(chuàng)的索拉非尼的氘代物，被開(kāi)發(fā)用于治療多種腫瘤，目前其治療晚期/轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌和結(jié)腸的臨床試驗(yàn)處于III階段，據(jù)公司官網(wǎng)，澤璟生物已遞交該藥的上市申請(qǐng)。此外，澤璟生物的杰克替尼(原型藥物為吉利德的JAK抑制劑Momelotinib)和奧卡替尼(原型藥物為阿斯利康的EGFR T790M抑制劑奧希替尼)也屬于氘代物，其中杰克替尼處于治療斑禿、骨髓纖維化的II期臨床階段，奧卡替尼處于治療晚期NSCLC及ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的I、II期臨床階段。海創(chuàng)藥業(yè)的首個(gè)化合物HC-1119是一種新的雄激素受體（AR）拮抗劑，是恩雜魯胺的氘代產(chǎn)品，目前正在開(kāi)展針對(duì)mCRPC患者的全球多中心III期臨床試驗(yàn)。
參考資料：
[1]NMPA官網(wǎng)
[2]澤璟生物、成都海創(chuàng)官網(wǎng)
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