【新聞事件】：今天諾和諾德宣布其GLP激動劑索瑪魯肽在一個NASH二期臨床達(dá)到一級終點(diǎn)。這個試驗(yàn)招募320位1-3級NASH患者，分別使用0.1、0.2、0.4毫克一日一次皮下注射索瑪魯肽和安慰劑。72周數(shù)據(jù)顯示四組纖維化未惡化但NASH緩解率分別為40%、36%、59%、和17%，三個劑量用藥組與安慰劑組區(qū)分均達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著、達(dá)到試驗(yàn)一級終點(diǎn)。但一個關(guān)鍵二級終點(diǎn)、即至少改善一級纖維化但無NASH惡化比例區(qū)分未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著，但據(jù)稱纖維化進(jìn)展區(qū)分達(dá)到劑量相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯著。只有5%患者因副作用退組，高劑量組90人只有2人退組。諾和諾德將開始這個藥物的NASH三期臨床。
【藥源解析】：NASH是現(xiàn)在一個主要尚無任何藥物的大型常見病，所以也是制藥業(yè)重點(diǎn)投入的研發(fā)方向。因?yàn)槔w維化也可以降低脂肪肝，所以這兩個終點(diǎn)改善要求另一個無惡化?，F(xiàn)在Intercept的FXR激動劑奧貝膽酸已經(jīng)在注冊三期臨床成功、顯著改善纖維化，有望成為第一個上市NASH藥物。但這個藥物有嚴(yán)重瘙癢副作用、療效也一般，所以更可能是個過渡性藥物或組合療法的一個組分。除了這個藥物甲狀腺beta受體激動劑最具潛力， resmetirom和VK2809在二期臨床改善NASH療效都與今天索瑪魯肽這個試驗(yàn)結(jié)果類似。另外Genfit的PPAR激動劑 elafibranor的三期臨床即將揭曉，但因其二期臨床的平庸表現(xiàn)三期成功可能性較低。最近因?yàn)槿鸬挛黜f而名聲大噪的吉利德是在NASH投入最大的藥廠，但目前尚無成功晚期臨床。
索瑪魯肽是一個GLP激動劑，已經(jīng)有一個一周一次皮下注射（商品名Ozempic）制劑和一個一日一次口服制劑(商品名Rybelsus)用于糖尿病。這個產(chǎn)品也有減肥的晚期臨床在進(jìn)行中，因?yàn)橥瑱C(jī)理的利拉魯肽已經(jīng)批準(zhǔn)用于減肥而且索瑪魯肽二期臨床數(shù)據(jù)很好，所以索瑪魯肽增加減肥適應(yīng)癥沒有懸念。GLP激動劑也是除了SGLT2抑制劑之外唯一能夠降低心血管事件的降糖藥，但機(jī)制可能不同、而且都可能與降糖無關(guān)。除了獨(dú)霸天下的減肥療效、GLP1抑制劑降糖能力也比SGLT、DPP4抑制劑稍勝一籌，但SGLT2可以改善心衰和CKD、所以也是一個非常重要的機(jī)理。如果索瑪魯肽標(biāo)簽?zāi)軘U(kuò)展到NASH，那將成為制藥史上少見的神藥級產(chǎn)品。
GLP1是個胃腸分泌促進(jìn)胰島素分泌的激素，即所謂的Incretin（胃腸分泌胰島素的縮寫）。第一個GLP激動劑Byetta早在2005年就上市了，后面這些GLP激動劑都應(yīng)該算是me-too藥物。但GLP1的機(jī)理非常復(fù)雜、很多功能和潛力早期并未意識到。Byetta要一天注射兩次、對于糖尿病患者來說顯然不太理想。一周一次、或者口服是個明顯的改進(jìn)方向，現(xiàn)在已有多個長期GLP1激動劑在上市、有的已經(jīng)因?yàn)楦偁幪ち叶肥?。但GLP1激動劑的故事比改進(jìn)使用方便性要復(fù)雜的多。一個突發(fā)事件是2008年后FDA要求減肥和糖尿病藥物需要證明心血管安全性，結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)這類藥物能降低心血管事件。當(dāng)時(shí)有個口服競爭機(jī)理即DPP4抑制劑看上去更符合糖尿病的治療，雖然DPP4也成為一類非常成功的降糖藥，但在幾個超大型臨床試驗(yàn)中只顯示可以安全降糖、并無降低心血管事件功能。而另一個incretin GIP則基本一事無成。
以前認(rèn)為減肥藥必須口服也是個誤解，即使對于減肥這樣藥物療效也是第一位的、而GLP激動劑是唯一能比較安全降低10%以上體重的藥物。今天發(fā)現(xiàn)的NASH療法就更不在當(dāng)年開發(fā)這個項(xiàng)目時(shí)的考慮之內(nèi)，那是還沒幾個人知道NASH這個詞。雖然多數(shù)NASH藥物都是代謝病藥物半路出家而來，但能顯著改善NASH的機(jī)理也是寥若晨星、并不是減肥藥都能改善脂肪肝。GLP1激動劑的高價(jià)值也激勵了相關(guān)技術(shù)的成長，Rybelsus是第一個口服多肽藥物。Me-too藥物經(jīng)常被認(rèn)為是個低回報(bào)投入，但對于某些機(jī)理來說搞清楚其最有價(jià)值應(yīng)用通常需要長于專利期的研究，對于SGLT和GLP來說降糖這個首選適應(yīng)癥并非這些機(jī)理的真正價(jià)值所在。在某些情況下后上市的藥物反而可能有一些優(yōu)勢，如當(dāng)年最后上市的ACE1抑制劑Altace獨(dú)自進(jìn)入心肌保護(hù)。新藥研發(fā)速度當(dāng)然很關(guān)鍵，但很多時(shí)候更像馬拉松、最后的贏家比賽開始時(shí)并不引人注目。
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