【新聞事件】：5月16日FDA通過加速審批通道批準了施貴寶的泊馬度胺（商品名Pomalyst）用于治療對高活性逆轉(zhuǎn)錄抗病毒（HAART）耐藥艾滋病患者并發(fā)或HIV陰性的卡波西肉瘤。在一個28人（18例 HIV陽性、10例 HIV陰性）參與的臨床試驗中，Pomalyst產(chǎn)生71%應答率、其中14%為CR，中值應答時間為12個月。這是第一款口服、也是20年來上市的第一款新型卡波西肉瘤藥物。此前Pomalyst在此適應癥獲得突破性藥物和孤兒藥地位。
【藥源解析】：泊馬度胺是制藥史上傳奇藥物沙利度胺的一個類似物，與當今小分子藥王、另一個類似物來那度胺的結(jié)構(gòu)也非常相似。沙利度胺發(fā)現(xiàn)于50年代，用于治療失眠和妊娠反應。因為這個藥物溶解度很差所以在當時的條件下價高劑量也沒有任何副作用、患者也不會象其它鎮(zhèn)靜藥一樣有過量用藥風險，所以直接以O(shè)TC（非處方藥）身份上市、取名反應停。當然這個藥物有一個當時沒有發(fā)現(xiàn)的嚴重副作用即致畸作用，后來導致世界上一萬多海豹嬰兒出生的慘劇。FDA因為Frances Oldham Kelsey博士的嚴格把關(guān)而躲過一劫，這個事件也大大提高了FDA的權(quán)威地位。
但是這個令原研廠家破產(chǎn)的坑爹藥物后來浪子回頭，創(chuàng)造了制藥史的另一個傳奇。60年代一位以色列醫(yī)生實在無法治療他一個猩紅熱患者的睡眠問題想到了反應停，結(jié)果患者不僅睡眠好了而且猩紅熱也明顯改善、顯示一定免疫調(diào)節(jié)療效。70年代腫瘤血管生成理論提出后有人用反應停作為抑制血管生成藥物，但并無太大進展。到了80年代美國醫(yī)生開始用這個藥物治療當時幾乎沒有什么療法的多發(fā)性骨髓瘤、看到不錯療效。但這個時候反應停的專利早就過期了，所以當時的新基做了結(jié)構(gòu)非常類似的沙利度胺、就是現(xiàn)在的小分子藥物藥王revlimid。泊馬度胺是另一個結(jié)構(gòu)非常接近的類似物，也獲得MM標簽。泊馬度胺也是現(xiàn)在PROTAC技術(shù)常用的E3連接酶配體，前天公布的ASCO摘要給出了這個技術(shù)的早期概念驗證、可能會在很多靶點有廣泛應用。
這哥仨如此全面改邪歸正史上罕見，三個藥物結(jié)構(gòu)如此接近橫跨幾十年分別獲得物質(zhì)專利如同郵票上跳舞，也不常見。一個生物機理的所有用途通常要很長時間才能搞清楚、但物質(zhì)專利是有期限的，所以廠家一般會找一個新的類似物接力開發(fā)新適應癥。前幾年羅氏的PPMS藥物CD20抗體Ocrevus是一個打法，早年一代CD20抗體美羅華已經(jīng)顯示MS的臨床療效。當然廠家也可以象百健開發(fā)Tecfidera一樣只靠新用途專利保護老化合物，但這對于美羅華這樣已經(jīng)上市藥物來說不太容易、因為醫(yī)生可以標簽外使用專利過期老藥。而富馬酸二甲酯因為以前沒在美國上市所以相對容易一點，這種未上市藥物的新用途專利幾乎與物質(zhì)專利一樣管用。
卡波西肉瘤是個非常罕見的腫瘤，主要發(fā)生于免疫缺陷人群。80年代這個十分罕見的腫瘤突然發(fā)病率增加，導致了艾滋病的發(fā)現(xiàn)。卡波西肉瘤和艾滋病當年是比新冠還令人膽顫心驚的疾病，但16日這個批準制藥界以外已經(jīng)不會有人注意到、艾滋病也基本成為一個可控的慢性病。新藥技術(shù)雖然還不能做到召之即來，但假以時日還是經(jīng)常能找到控制很多令社會恐慌惡性疾病藥物的。
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