2020年05月14日，2020年ASCO公布摘要，同樣由于受到新型冠狀病毒疫情影響，繼2020年AACR之后，今年的ASCO年會也在線上舉行。值得關注的進展非常多，在筆者看來，TIGIT單抗tiragolumab的2期臨床數(shù)據(jù)非常受關注！
一．免疫檢查點開創(chuàng)了腫瘤免疫時代
2011年起，伊匹木單抗獲批上市揭開了腫瘤免疫時代序幕，藥物成為首 個獲批上市的腫瘤免疫檢查點藥物；
2014年起，納武利尤單抗和帕博利珠單抗獲批上市使得腫瘤治療加速進入腫瘤免疫時代，PD-(L)1抗體成為拉動腫瘤市場快速增長的強大驅動力，此類抗體藥物給多種實體瘤治療帶來突破性進展，改變了多種癌癥的治療方式。
但是，PD-(L)1抗體給腫瘤患者帶來的臨床獲益仍是有限的，仍需要探索創(chuàng)新療法。
https://johnsonandjohnson.gcs-web.com/static-files/45018ca0-f7ac-4296-b015-599488882bd3
二. PD-(L)1之后，誰將是下一個免疫檢查點，CTLA4, LAG3, TIGIT？
T細胞激活除APC遞交抗原信息外，仍有一個重要的第二信號，即co-inhibitory 和 co-stimulatory分子。正常生理狀態(tài)下，co-inhibitory 和 co-stimulatory分子雙向調節(jié)免疫平衡，腫瘤環(huán)境中，人體處于免疫抑制狀態(tài)，腫瘤細胞免疫逃逸。因此，通過調節(jié)免疫檢查點通路，能夠解除免疫抑制狀態(tài)，值得關注的是：1. co-inhibitory類免疫檢查點的阻斷單抗；2. 以及靶向co-stimulatory的激動型抗體，這已經(jīng)是腫瘤免疫開發(fā)的兩個重要方向。目前，最為成功的免疫檢查點類藥物定屬co-inhibitory中的PD-(L)1類。
https://doi.org/10.1186/s13045-018-0582-8
免疫檢查點中，除PD-(L)1外，共刺激因子仍有不少寶可以挖掘，例如LAG3, CTLA4, OX40, PVRIG, TIGIT, TIM3, ICOS, BTLA, 4-1BB等，目前，公布概念性驗證數(shù)據(jù)的主要有CTLA4, LAG3，OX40，TIGIT。其中，TIGIT是首次在2020年ASCO公布概念驗證臨床數(shù)據(jù)，這是本屆 ASCO值得關注的重磅進展之一！
三．2020年AACR：新一代免疫檢查點藥物OX40激動抗體GSK3174998開發(fā)艱難
相比阻斷型抗體，激動型抗體的早期開發(fā)更為困難，臨床安全性評估更為復雜，因此激動型抗體的成功相比要艱難得多！
GSK3174998的ENGAGE-1臨床數(shù)據(jù)分享 (AACR摘要編號CT150)
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9045/presentation/10649
GSK3174998單一療法早期應答率仍不高，藥物聯(lián)合帕博利珠單抗2 CR, 7 PR, 9 SD，臨床獲益差強人意。
OX40激動抗體目前進展均不樂觀，tavolimab，PF-04518600的早期應答率不到5%，這里面的原因比較復雜，這里無法展開，筆者將在另外的文章種闡述。但是需要指出的是，OX40的研究遠不如CTLA4/PD-(L)1清晰，未來基礎理論的進展是這類抗體是否會有突破的根本。
同時，此次AACR會議也公布了CTLA4/OX40雙特異性抗體ATOR-1015的first-in-human臨床數(shù)據(jù)，安全性、耐受性良好，敬請參考摘要CT145，這里不再提及。
四．2020年ASCO值得關注的進展之一：TIGIT單抗羅氏tiragolumab的2期臨床數(shù)據(jù)公布
2020年05月14日，筆者查詢了tiragolumab發(fā)布在2020年ASCO的摘要，摘要編號9503，羅氏公布了備受期待的CITYSCAPE (GO40290, NCT03563716) 關鍵臨床數(shù)據(jù)，tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗相比阿替利珠單抗單藥能夠繼續(xù)顯著提高PD-L1+ (TPS ≥ 1% by 22C3 IHC pharmDx Dako assay) 局部晚期轉移非小細胞肺癌患者總體響應，tiragolumab聯(lián)合阿替利珠單抗 vs. 阿替利珠單抗延長mPFS，5.4 vs. 3.6月，疾病進展風險降低43%?。?！
https://meetinglibrary.asco.org/record/184799/abstract
CITYSCAPE：tiragolumab可助力阿替利珠單抗臨床獲益
https://meetinglibrary.asco.org/record/184799/abstract
至此，TIGIT概念性驗證成功，tiragolumab無疑成為另一個備受關注的免疫檢查點之一，尤其是，TIGIT單抗tiragolumab，基于良好優(yōu)異的2期臨床數(shù)據(jù)，羅氏于2020年2月份和3月份先后快速啟動了兩項3期臨床 (NCT04256421, NCT04294810)，適應癥小細胞肺癌和非小細胞肺癌。
tiragolumab抗體clinical trials登記信息
TIGIT 屬于I型跨膜蛋白，該靶點抑制T細胞/NK細胞介導的腫瘤免疫激活，屬于免疫檢查點。目前，此類抗體多處于臨床早期，可評估的臨床數(shù)據(jù)不多，在開展的臨床中多為聯(lián)合PD-(L)1單抗，羅氏全人源TIGIT單克隆抗體tiragolumab進度，tiragolumab為全球首 個推向3期臨床的TIGIT抗體 ，毫無疑問，SKYSCRAPER-01/02的臨床試驗進展將決定tiragolumab能否順利獲批上市。
TIGIT單抗國內同樣有企業(yè)在跟進，比如百濟神州、信達生物，關于TIGIT靶點的更多介紹，敬請查看《國內TIGIT單抗：百濟神州BGB-A1217即將啟動I期臨床》
至此，PD-(L)1之后值得關注的免疫檢查點中，百時美施貴寶引領CTLA4抗體研發(fā)，同樣在致力于開發(fā)新一代CTLA4抗體，詳見《雙腫瘤免疫療法：Opdivo + Yervoy收獲第4個適應癥肝細胞癌二線療法》; 百時美施貴寶引領LAG3單抗開發(fā), 但是并沒有驚喜的臨床數(shù)據(jù)；羅氏引領TIGIT單抗開發(fā)，tiragolumab是全球首 個推進3期的first-in-class 藥物，tiragolumab無疑是此屆ASCO的驚喜之一！
附：
1. 2020年ASCO線上摘要查詢方式
lMjIlM0ElMjJBYnN0cmFjdHMlMjIlMkMlMjJxdWVyeVZhbHVlJTIyJTNBJTIyQWJzdHJhY3RzJTIyJTJDJTIy
作者簽名：我們的征途是星辰與大海。
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