2020年8月8日，WCLC線上主題論壇會(huì)展現(xiàn)了Ensartinib治療ALK陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果，與Xalkori（Crizotinib）相比，Ensartinib組患者在中位無進(jìn)展生存期展現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，是潛在的一線治療方案。
間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因?yàn)榇龠M(jìn)肺癌進(jìn)展的一個(gè)驅(qū)動(dòng)基因，約5%-7%的NSCLC患者具有ALK融合基因，多見于年輕、無吸煙史且無表皮生長因子受體或KRAS基因突變的患者，其對NSCLC的發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要。疾病發(fā)展過程中，頭部是肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，腫瘤的腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能損傷和認(rèn)知障礙，降低患者的生命質(zhì)量。
Xalkori（賽可瑞，克唑替尼，Crizotinib）是第一代ALK抑制劑的代表藥物，治療初期有較好的療效，但大部分患者持續(xù)用藥后會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥；且克唑替尼治療的患者往往表現(xiàn)出腦轉(zhuǎn)移，因此后續(xù)ALK靶向藥物往往集中在對ALK激酶結(jié)構(gòu)域的結(jié)合，以及對腦部病灶的控制。
Ensartinib（恩沙替尼）是貝達(dá)藥業(yè)與其控股子公司Xcovery共同開發(fā)的擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的新型強(qiáng)效、高選擇性的新一代ALK抑制劑。臨床前實(shí)驗(yàn)中，Ensartinib對ALK耐藥基因表現(xiàn)出廣泛的活性，其效能是Crizotinib的10倍多。
Ensartinib作用機(jī)理（圖片來源于Xcovery官網(wǎng)）
此前Ensartinib的I/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，其對未經(jīng)Crizotinib治療、Crizotinib治療后耐藥及腦轉(zhuǎn)移的ALK+NSCLC患者均有效。在15位未經(jīng)過系統(tǒng)治療的患者中，12位患者的腫瘤明顯縮小，有效率高達(dá)80%，中位無進(jìn)展生存期26.2個(gè)月。在29位只使用過Xalkori的患者中，20位患者的腫瘤明顯縮小，有效率69%，中位無進(jìn)展生存期9個(gè)月。在14位具有腦轉(zhuǎn)移的患者中，2位患者腦部腫瘤完全消失，7位患者腫瘤明顯縮小，針對腦部腫瘤有效率64.3%。
近日，2020年8月8日WCLC線上主題論壇會(huì)上，Leora Horn博士報(bào)告了Ensartinib治療ALK陽性NSCLC的III期臨床（eXalt3）研究結(jié)果，其中中位無進(jìn)展生存期（mPFS）顯著長于接受Crizotinib治療的患者。
eXalt3是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)標(biāo)簽的III期臨床研究，共入組了290名患者ALK陽性NSCLC患者（所在地用FDA認(rèn)可的檢測方法確定為ALK陽性，ITT意向人群），1:1隨機(jī)接受Ensartinib（143例，每日一次，225 mg）和Crizotinib（147例，每日兩次，250 mg）治療。
eXalt3主要終點(diǎn)為，治療36個(gè)月后RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)下，由獨(dú)立機(jī)構(gòu)判定的無進(jìn)展生存期（PFS）。次要終點(diǎn)包括，治療48個(gè)月后總生存期（OS），治療36個(gè)月后的客觀緩解率（ORR）。
eXalt3試驗(yàn)結(jié)果顯示，ITT人群中，Ensartinib組患者mPFS為25.8個(gè)月，而Crizotinib組為12.7個(gè)月，兩者具有顯著性的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.0001）。
而在mITT人群中，Ensartinib組患者mPFS尚未達(dá)到，而Crizotinib組為12.7個(gè)月。
mITT人群中，Ensartinib組和Crizotinib組的ORR分別為75%和67%，兩治療組均未達(dá)到中位總生存期。
此外，在病灶轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)的患者中，Ensartinib組顱內(nèi)ORR為64%（7/11），而Crizotinib組為21%。在基線無腦轉(zhuǎn)移的患者中，治療12個(gè)月后，Ensartinib組出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的比率為4.2%（1.4-12.8），而Crizotinib組為23.9%（15.8-36.2），Ensartinib組顯著降低（HR 0.32: 0.15-0.64, p=0.0011）。eXalt3試驗(yàn)中最常見的不良反應(yīng)是一種類似于曬傷的皮疹，這種良性的皮疹隨著相應(yīng)的治療會(huì)逐漸消失。
eXalt3試驗(yàn)結(jié)果表明，治療ALK+NSCLC患者，與Crizotinib相比，Ensartinib顯著延長了患者疾病無進(jìn)展生存期，有效治療顱內(nèi)病灶和抑制病灶轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)，并且具有良好的安全性，是潛在的一線ALK+NSCLC療法。基于eXalt3試驗(yàn)結(jié)果，Xcovery將積極準(zhǔn)備中美上市申報(bào)，為ALK+NSCLC患者帶來新的選擇。
參考來源：
1.WCLC: Xcovery's Xalkori challenger shines in phase 3 lung cancer showdown；
2.WCLC/Xcovery 官網(wǎng)
作者簡介：知行，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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