臨床試驗(yàn)是新藥上市的必經(jīng)之路，可分為0、I、II、III、IV期，其目的是在質(zhì)量可控的基礎(chǔ)上，逐步確認(rèn)并驗(yàn)證新藥的安全性和有效性。0期“微劑量試驗(yàn)”，并不適合所有藥物，國內(nèi)通常不做；I期臨床主要驗(yàn)證耐受性和單次/多次給藥及藥動學(xué)特點(diǎn)；II期臨床主要驗(yàn)證初步的有效性及安全性；那么，決定上市成功與否的臨床III期試驗(yàn)，具體都做什么？需要怎樣的藥學(xué)支撐？又是如何開展試驗(yàn)？請看下文。
III期臨床試驗(yàn)的定義與方法
III期臨床試驗(yàn)，是擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步評價新藥的安全性和有效性，也是治療作用的確證階段。
III期臨床試驗(yàn)，通常其試驗(yàn)組例數(shù)一般≥300例（也有標(biāo)準(zhǔn)要求至少480例，但當(dāng)前開發(fā)的入組數(shù)量通常遠(yuǎn)大于上述數(shù)字），對照組與治療組的比例不低于1:3，具體例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求；同時，可根據(jù)本期試驗(yàn)的目的來調(diào)整選擇受試者的標(biāo)準(zhǔn)、適當(dāng)擴(kuò)大特殊受試人群，以進(jìn)一步考察不同對象所需劑量及其依從性。
III期臨床試驗(yàn)的設(shè)計要求
按照NMPA頒布的《藥品注冊管理辦法》，III期臨床試驗(yàn)應(yīng)在新藥申報生產(chǎn)前完成，試驗(yàn)組通常≥300例。單一適應(yīng)癥，一般可考慮試驗(yàn)組100例、設(shè)對照組100例（1:1），試驗(yàn)組另200例不設(shè)對照，進(jìn)行無對照開放試驗(yàn)；有2種以上主要適應(yīng)癥時，可考慮試驗(yàn)組與對照組各200例（1:1），試驗(yàn)組另100例不設(shè)對照，進(jìn)行無對照開放試驗(yàn)。若有條件，試驗(yàn)組300例全部設(shè)對照當(dāng)然最好；若NMPA根據(jù)品種的具體情況明確規(guī)定了對照組的例數(shù)要求，則按規(guī)定例數(shù)進(jìn)行對照試驗(yàn)；小樣本臨床試驗(yàn)中試驗(yàn)藥與對照藥的比例以1:1為宜。
III期臨床試驗(yàn)在設(shè)計方面，原則上與II期盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)相同，但I(xiàn)II期臨床的對照試驗(yàn)可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對照開放試驗(yàn)。某些藥物類別，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗(yàn)?zāi)康娜缬^察一定試驗(yàn)期內(nèi)對血壓血脂的影響，還有長期的試驗(yàn)?zāi)康娜绫容^長期治療后疾病的死亡率或嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率等，則III期臨床試驗(yàn)就不單是擴(kuò)大II期試驗(yàn)的病例數(shù)，還應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)的目的和要求進(jìn)行詳細(xì)的設(shè)計，并做出周密的安排，才能獲得科學(xué)的結(jié)論。
III期臨床試驗(yàn)的多中心問題
當(dāng)下，1類新藥挺近III期，會開展多中心臨床，且更傾向于全球多中心...全球多中心有很多優(yōu)點(diǎn)，如病例收集快、代表性廣、推進(jìn)合作；而缺點(diǎn)也不容小覷，如管理難、耗費(fèi)大、試驗(yàn)結(jié)果不易一致等等。因此，開展全球多中心必須要試驗(yàn)前制定好方案，并嚴(yán)格執(zhí)行。
開展多中心臨床試驗(yàn)時試驗(yàn)方案及其附件必須考慮到多中心的特殊性，原則上試驗(yàn)方案及其附件要由各研究機(jī)構(gòu)的倫理委員會討論通過并做出書面同意，抑或由該臨床試驗(yàn)組長單位的倫理委員會的同意意見和批件作為覆蓋性的措施，但研究機(jī)構(gòu)有獨(dú)立倫理委員會且產(chǎn)生不同意見時較難實(shí)施。多中心臨床試驗(yàn)應(yīng)規(guī)定各中心第一名受試者人組時間與最后一名受試者入組和完成時間，保證各中心同步進(jìn)行試驗(yàn)。
III期臨床試驗(yàn)的藥學(xué)基礎(chǔ)
臨床試驗(yàn)的開展，離不開藥學(xué)研究的前置配合，藥學(xué)研究是根本，如房屋的根基一般，一旦出現(xiàn)問題，對于項(xiàng)目而言則有致命風(fēng)險。一般，Ⅲ期臨床的研究周期較長、受試者較多、臨床樣品需求量較大，同時伴隨研究進(jìn)展所獲得的藥學(xué)信息也逐漸豐富，這決定了進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)所需提供的藥學(xué)研究信息不同于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)。
01 原料藥方面
按照工藝流程圖中的工序，須列表說明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），說明其質(zhì)控信息、使用步驟。對于所用物料引入終產(chǎn)品的雜質(zhì)，包括異構(gòu)體（如適用）、**有機(jī)溶劑/催化劑、潛在遺傳**雜質(zhì)和生物外源性物質(zhì)（如適用）等，需進(jìn)行控制或結(jié)合后續(xù)步驟的轉(zhuǎn)化、清除情況進(jìn)行說明。對起始原料選擇的合理性進(jìn)行說明，提供起始原料供應(yīng)商、制備路線和簡要工藝描述以及控制標(biāo)準(zhǔn)（包括檢查項(xiàng)目、分析方法描述和暫定限度）。PS：原料藥到了III期臨床階段，通常已處于穩(wěn)定且適合大生產(chǎn)，變動極小。
02 制劑方面
與Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品相比，如劑型、處方、規(guī)格發(fā)生了可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量特性（如引起雜質(zhì)譜的改變、影響到體內(nèi)行為等）的重大變更，應(yīng)說明具體變更內(nèi)容、變更原因，并注意評估風(fēng)險，視風(fēng)險程度對變更前后樣品開展適當(dāng)?shù)捏w外和/或體內(nèi)橋接研究。
與Ⅰ/Ⅱ期臨床樣品相比，如生產(chǎn)工藝發(fā)生了可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量特性的重大變更，應(yīng)說明具體變更內(nèi)容、變更原因，并注意評估風(fēng)險，視風(fēng)險程度對變更前后樣品開展適當(dāng)?shù)捏w外和/或體內(nèi)橋接研究。
小結(jié)
綜上，即為III期臨床試驗(yàn)的核心研究內(nèi)容，以及需要前置配合的藥學(xué)研究內(nèi)容；實(shí)際上，在開展臨床試驗(yàn)的過程中，還會前置進(jìn)行臨床前的試驗(yàn)支持，在這里不再詳細(xì)贅述。總的來說，III期臨床最主要的目的是要擴(kuò)大化驗(yàn)證藥品的有效性；即在完成“臨床藥理學(xué)研究”、“探索性臨床試驗(yàn)”，而沖刺最后的“確證性臨床試驗(yàn)”。III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，關(guān)系著一個新藥開發(fā)的最終生死命運(yùn)，需要比較出足夠的優(yōu)勢，以說服藥監(jiān)部門批準(zhǔn)。能進(jìn)入到該階段的新藥，無疑是幸運(yùn)的，但風(fēng)險成本也隨之增高，故在了解臨床試驗(yàn)開展模式的基礎(chǔ)上，如何高效的對方案進(jìn)行設(shè)計，則更為重要。
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