近年來免疫治療發(fā)展迅速，在抗體、**、以及細(xì)胞治療等各方面都取得重大進(jìn)展，雙特異性抗體也迎來研發(fā)熱潮。與單抗相比，雙抗可特異性的結(jié)合兩種不同的抗原，或一個(gè)抗原兩個(gè)不同表位點(diǎn)結(jié)合，為改善抗體治療效果提供了新的發(fā)展方向。
諸多國內(nèi)企業(yè)和跨國企業(yè)已開始紛紛布局雙抗管線，積極開發(fā)雙抗技術(shù)平臺(tái)，力爭在中國雙抗市場占有一席之地。
本報(bào)告分別從藥物靶點(diǎn)、臨床開發(fā)階段、開發(fā)公司以及適應(yīng)癥等多種不同角度出發(fā)，對(duì)中國的雙抗研發(fā)進(jìn)行簡單的梳理和分析。
按靶點(diǎn)分類
根據(jù)研發(fā)客的統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)的雙抗研發(fā)約有近60種雙抗靶點(diǎn)聯(lián)合方式。與單抗靶點(diǎn)選擇相對(duì)較高的集中度相比，雙抗靶點(diǎn)選擇更加多元化。在雙抗開發(fā)數(shù)量排名前十的靶點(diǎn)選擇中，有四類選擇與CD3靶點(diǎn)聯(lián)合開發(fā)。PD-L1、CD47、CD20、EGFR也是熱門的開發(fā)靶點(diǎn)。
將雙抗靶點(diǎn)拆分統(tǒng)計(jì)，CD3成為最熱門的雙抗靶點(diǎn)選擇，與其他靶點(diǎn)聯(lián)合的數(shù)量最多，開發(fā)的雙抗數(shù)量也位列第一。根據(jù)研發(fā)客的統(tǒng)計(jì)，已公布的雙抗藥物中，結(jié)合CD3靶點(diǎn)的雙抗有30種，約占全部雙抗的三分之一。
但聯(lián)合CD3開發(fā)的雙抗藥物大部分處于臨床前、IND申報(bào)階段，有三個(gè)藥物處于臨床I期。只有凌騰醫(yī)藥重啟上市之路的卡妥索單抗（catumaxomab）、以及百濟(jì)神州和安進(jìn)聯(lián)合開發(fā)的博納吐單抗（Blinatumomab）在國內(nèi)分別處于臨床III期和注冊(cè)申請(qǐng)階段。這兩只藥物先前已在國外獲得上市批準(zhǔn)，有國外臨床數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)和承接，在國內(nèi)的上市進(jìn)程會(huì)加快。
除CD3外，雙抗聯(lián)合數(shù)量較多的靶點(diǎn)還有PD-1、PD-L1和CD47，這與單抗藥物的靶點(diǎn)選擇類似。PD-1和PD-L1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑是國內(nèi)大部分創(chuàng)新藥企初涉免疫治療領(lǐng)域的首選，積累了一定基礎(chǔ)的抗體開發(fā)經(jīng)驗(yàn)和平臺(tái)，因此很多企業(yè)會(huì)以單抗靶點(diǎn)為依托進(jìn)一步拓展至雙抗領(lǐng)域。例如信達(dá)生物的IBI318（靶向PD-1xPD-L1）、IBI315（靶向PD-1xHER2）、IBI319（靶向PD-1x4-1BB）都選擇了與PD-1聯(lián)合開發(fā)。
近期恒瑞醫(yī)藥公開了PD-L1xCD47雙抗專利，在開發(fā)了CD47單抗SHR-1603基礎(chǔ)上，結(jié)合SIRPγ融合蛋白，在CD47靶點(diǎn)進(jìn)一步深化布局。
按臨床開發(fā)階段分類
相比單抗在國內(nèi)已有諸多藥物獲批上市，雙抗多數(shù)還處于開發(fā)早期階段。已公布的雙抗藥物中，處于臨床前開發(fā)階段的超過50%，臨床申請(qǐng)、臨床I期和臨床II期階段的雙抗分別占開發(fā)總數(shù)的15%、14%和9%。
處于臨床后期階段，或是已提交上市申請(qǐng)和批準(zhǔn)上市的雙抗屈指可數(shù)，且開發(fā)企業(yè)都是跨國公司或是跨國公司與本土企業(yè)合作開發(fā)。
但本土企業(yè)的研發(fā)熱忱和實(shí)力不容小覷。處于I期和II期臨床開發(fā)階段的雙抗超過90%的企業(yè)都是本土企業(yè)，已成追趕態(tài)勢(shì)，例如康寧杰瑞的KN046和KN026均到達(dá)II期臨床，康方生物自主開發(fā)的AK101和AK104也邁入II期階段，信達(dá)生物更是有四款雙抗（IBI315、IBI318、IBI302和IBI322）分別于2019年和2020年啟動(dòng)I期臨床，兩款雙抗（IBI319和IBI323）于近期分別提交IND申請(qǐng)或是獲得臨床默認(rèn)許可。
按開發(fā)公司分類
首先看跨國企業(yè)和本土企業(yè)在中國開發(fā)的雙抗藥物數(shù)量比較。
可以看出，本土企業(yè)開發(fā)的雙抗數(shù)量已遠(yuǎn)超跨國企業(yè)。按各公司開發(fā)管線進(jìn)一步細(xì)分，單個(gè)本土企業(yè)的雙抗管線也超過了跨國企業(yè)。
據(jù)研發(fā)客的統(tǒng)計(jì)，雙抗開發(fā)數(shù)量超過3個(gè)（包含3個(gè)）的企業(yè)共有十四家。除安進(jìn)和羅氏分別在中國布局6個(gè)和3個(gè)雙抗外，其他12家公司均為本土企業(yè)。且凌騰醫(yī)藥布局了10個(gè)雙抗藥物，友芝友生物布局9個(gè)雙抗。
細(xì)分之下，雙抗開發(fā)企業(yè)大致可分為兩類。一類是結(jié)合本公司的單抗開發(fā)平臺(tái)進(jìn)一步開發(fā)雙抗，例如信達(dá)生物、康方生物、康寧杰瑞、三生國健等公司；另一類是單獨(dú)開發(fā)雙抗藥物的企業(yè)，例如友芝友生物、凌騰醫(yī)藥、愛思邁生物等公司。
其中友芝友生物豐富的雙抗多靶點(diǎn)布局，得益于其自主創(chuàng)新建立的YBODY雙抗開發(fā)平臺(tái)技術(shù)。目前抗HER2xCD3藥物M802處于I臨床階段，M701雙抗（靶向EpCAMxCD3）于2018年獲得臨床批件，Y150雙抗（靶向CD38xCD3）在近期向藥審中心提交臨床申請(qǐng)并獲得受理。
同樣，凌騰醫(yī)藥也建立了Triomab和Fleximab雙特異性技術(shù)平臺(tái)，以及CD3雙抗一體化開發(fā)體系，除了重新申請(qǐng)上市的卡妥索單抗（catumaxomab），其他雙抗還都在臨床前開發(fā)階段。
值得注意的是，部分企業(yè)雖布局多個(gè)雙抗管線，但都處于臨床前階段，例如維立志博、和鉑醫(yī)藥、愛思邁生物以及凡恩世生物等。凌騰醫(yī)藥和宜明昂科也分別僅有一個(gè)雙抗處于臨床試驗(yàn)階段，其余均未申請(qǐng)臨床?？梢娭袊就疗髽I(yè)的雙抗開發(fā)還有很長的一段路要走，距離上市產(chǎn)業(yè)化還面臨諸多挑戰(zhàn)。
按適應(yīng)癥分類
由于多數(shù)雙抗尚處于臨床前研發(fā)階段，可供統(tǒng)計(jì)的適應(yīng)癥有限。僅從目前公布的適應(yīng)癥統(tǒng)計(jì)來看，肺癌是中國雙抗開發(fā)的首要選擇，其次是淋巴瘤、胃癌、乳腺癌等常見惡性腫瘤。此外，雙抗開發(fā)還涉足銀屑病、老年性黃斑變性（AMD）等適應(yīng)癥。
參考資料：國家藥監(jiān)局、藥審中心網(wǎng)站，各企業(yè)官網(wǎng)。
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