2014年10月，經(jīng)歷10年磨煉的阿帕替尼震撼問世，在上市的幾年間屢獲殊榮，其在肝癌領(lǐng)域內(nèi)的研究更是兩次入選美國腫瘤臨床學會大會，不僅如此，阿帕替尼還以二線治療I級專家推薦（1A類證據(jù)）入選2020 CSCO原發(fā)性肝癌診療指南。然而，阿帕替尼的野心不止于此，近日阿帕替尼一線對比索拉非尼結(jié)果公布，療效一樣能打，或?qū)⒋蚱聘伟┮痪€治療格局。
在這項回顧性研究中，共分析了72例在2016年1月至2017年12月期間接受索拉非尼或阿帕替尼治療的晚期肝細胞癌患者。分別接受阿帕替尼(26例，每日500mg)或索拉非尼(46例，每日400mg，每日2次)治療。主要結(jié)果為無進展生存期(PFS)。次要終點包括總生存率(OS)、根據(jù)改良實體腫瘤(mRECIST)療效評價的客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。
研究結(jié)果：（阿帕替尼 vs 索拉非尼）
mPFS：4.1 vs 3.6個月，6個月PFS率為26.4% vs 32.6%，1年P(guān)FS率為13.2% vs 17.1%（P=0.925）；
mOS：均未達到，6個月OS率為95.8% vs 84%，1年OS率為62% vs 64.2%（P=0.811）；
ORR：19.2% vs 2.2%（P=0.012），兩組均為PR；
DCR：57.7% vs 50%（P=0.53）。
可以看出，在晚期肝細胞癌患者中，阿帕替尼與索拉非尼的PFS和OS相當，但客觀反應率更優(yōu)。因為這項研究為回顧性研究，因此，需要進一步的前瞻性隨機研究來證實阿帕替尼的益處。
迎難而上，阿帕替尼在晚期肝細胞癌領(lǐng)域獲得的成就
2014年，阿帕替尼治療晚期肝癌的前瞻性、全國多中心、隨機、開放、劑量探索的II期試驗入選ASCO壁報，結(jié)果表明850 mg/qd或750 mg/qd阿帕替尼的疾病控制率（DCR）分別為48.57%和37.25%，中位生存期（mOS）分別為9.7個月和9.8個月，提示其在晚期肝癌患者中具有潛在生存獲益。
2020年，秦叔逵教授牽頭、全國31家腫瘤中心聯(lián)合開展的"阿帕替尼二線治療晚期肝細胞癌（HCC）的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期AHELP研究"被ASCO大會接收，并且遴選為口頭報告。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，阿帕替尼顯著延長既往接受過治療的中國晚期HCC患者的中位OS（8.7個月對6.8個月）。此外，阿帕替尼組的中位無進展生存期（PFS）為4.5個月，高于對照組的1.9個月。同時，阿帕替尼組的客觀緩解率（ORR）達10.7%，顯著高于對照組的1.5%。在安全性方面，治療相關(guān)不良事件與已批準用于治療晚期胃癌的不良事件相似，未觀察到新的不良事件，患者耐受性較好。
基于AHELP研究的振奮性成果，在晚期HCC的二線治療部分，新指南將阿帕替尼單藥正式納入二線治療推薦，推薦級別為Ⅰ級，證據(jù)級別為1A類。正是我國研究者歷經(jīng)多年的耕耘不戳，使阿帕替尼在肝癌領(lǐng)域收獲了推動指南更新的高級別循證醫(yī)學證據(jù)，成為肝癌二線治療的新標準，為我國廣大的肝癌患者提供了屬于國人自己的治療方案。
然而，阿帕替尼并未滿足于此。自獲批以來，阿帕替尼一直未曾停止在肝癌領(lǐng)域的探索腳步，目前還嘗試多種創(chuàng)新的聯(lián)合治療方式。例如一項聯(lián)合放療研究，證實阿帕替尼通過抑制肝細胞癌中的PI3K/AKT信號通路，可增強輻射效應；另一項含阿帕替尼的碘油和經(jīng)導管動脈栓塞術(shù)（TAE）聯(lián)用的研究，證實阿帕替尼通過下調(diào)PI3K-Akt 、RAF-MEK-ERK和P38-MAPK途徑抑制肝癌的血管生成和生長，含阿帕替尼的碘油和TAE聯(lián)用是一種有效的肝細胞癌治療方法。未來，阿帕替尼必將帶來更多可能性。
阿帕替尼是全球第一個在晚期胃癌治療中被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，其主要作用機制是競爭性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）結(jié)合后的信號傳導，從而強效抑制腫瘤血管生成。上市后的七年間，阿帕替尼在持續(xù)深耕胃癌治療領(lǐng)域的同時，也在肝癌領(lǐng)域進行諸多探索并顯示出良好的治療活性，尤其單藥或聯(lián)合TACE、免疫治療為我國肝癌綜合治療增添了新的治療選擇。隨著后續(xù)研究的逐步開展和更多臨床經(jīng)驗的不斷積累，相信更多的腫瘤患者將從阿帕替尼應用中獲益。
參考來源：
1.Apatinib versus sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a preliminary study；
2.2014 美國腫瘤年會（ASCO），Abstract No:4019；
3.J Exp Clin Cancer Res. 2019;38(1):454.
4.Sci Rep. 2020 Feb 19;10(1):2964.
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