細(xì)胞治療在腫瘤、免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性病及罕見病等領(lǐng)域展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景，是當(dāng)下生物醫(yī)藥研發(fā)最熱門的賽道之一。但細(xì)胞治療產(chǎn)品有其特殊性，在開發(fā)過程中不能完全按照小分子化合物的思路進(jìn)行，給傳統(tǒng)非臨床研究方式提出了巨大的挑戰(zhàn)。2020年11月11日“中國毒理學(xué)會(huì)生物技術(shù)藥物毒理與安全性評價(jià)專業(yè)委員會(huì)成立大會(huì)暨第一屆學(xué)術(shù)大會(huì)”在成都市望江賓館召開，會(huì)上專家對這一問題進(jìn)行了深入探討。
擺脫混亂，中國細(xì)胞治療逐步走向規(guī)范化
細(xì)胞治療包括免疫細(xì)胞療法、干細(xì)胞療法、基因編輯細(xì)胞療法等，全球已有3款CAR-T藥物、18款干細(xì)胞產(chǎn)品獲批上市。我國細(xì)胞治療發(fā)展可謂一波三折，經(jīng)歷過快速發(fā)展，也遭遇過嚴(yán)重打擊。近年來，國家出臺了一系列政策，逐步加強(qiáng)細(xì)胞治療行業(yè)監(jiān)管工作，明確CAR-T免疫療法等自體細(xì)胞療法由NMPA按照生物制劑進(jìn)行監(jiān)管；明確體細(xì)胞療法按雙軌機(jī)制批準(zhǔn)，體細(xì)胞療法作為醫(yī)藥產(chǎn)品由NMPA審批，作為醫(yī)療技術(shù)則由NHC審批符合資質(zhì)的試點(diǎn)機(jī)構(gòu)研究，但嚴(yán)禁臨床應(yīng)用。
隨著政策的完善，國內(nèi)細(xì)胞治療發(fā)展勢頭強(qiáng)勁，今年更是迎來了重大突破，2月復(fù)星凱特提交的CD19 CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品益基利侖賽注射液申請中國上市，6月藥明巨諾CD19 CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品瑞基侖賽注射液申報(bào)上市，10月博雅輯因基因療法產(chǎn)品ET-01(CRISPR/Cas9基因修飾BCL 11A紅系增強(qiáng)子的自體CD34+造血干祖細(xì)胞注射劑)針對輸血依賴型β地中海貧血的臨床試驗(yàn)獲CDE受理。
雙軌制監(jiān)管下，企業(yè)如何參與競爭？
這些政策的出臺可以更好的引導(dǎo)行業(yè)發(fā)展，但不確定性和挑戰(zhàn)性依然存在。中檢院安評中心毒理室霍艷主任建議企業(yè)最大限度的按照GLP進(jìn)行非臨床研究，非GLP的應(yīng)說明并評估其對可靠性和完整性、總體安全性的影響。
而臨床前動(dòng)物試驗(yàn)的程度與監(jiān)管模式有關(guān)。如果按照藥品申報(bào)需要全面的動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，如果是非藥品途徑，可根據(jù)體外資料和部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)批準(zhǔn)備案進(jìn)行臨床研究。但是，無論走哪條路都不太好走。按照藥品申報(bào)雖然有優(yōu)先審評審批、突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)、特別審評等加快上市程序，但從研發(fā)到上市仍可能耗時(shí)數(shù)年且需巨額資金支持。而非藥品途徑只能是具有資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)才能進(jìn)行，企業(yè)并不能獨(dú)立申報(bào)。而且現(xiàn)在的政策只說明可以進(jìn)行研究，研究之后如何進(jìn)行臨床應(yīng)用還不明確。
除了本土監(jiān)管和市場準(zhǔn)入的高度不確定性，細(xì)胞治療的挑戰(zhàn)還在于遺傳資源受到嚴(yán)格保護(hù)和監(jiān)管，醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)系統(tǒng)缺乏應(yīng)用細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的能力。而且，目前臨床上CAR-T治療方向主要集中在血液腫瘤，且靶點(diǎn)相對集中，其在實(shí)體瘤上的療效還有待觀望。
細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究要點(diǎn)
中國毒理學(xué)會(huì)生物技術(shù)藥物毒理與安全性評價(jià)專業(yè)委員會(huì)主任委員岑小波指出細(xì)胞治療產(chǎn)品的特殊性在于是“活細(xì)胞”產(chǎn)品，涉及到的技術(shù)和方法比較新；沒有積累充足的經(jīng)驗(yàn)，沒有形成小分子化合物一樣成熟的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；缺少此類產(chǎn)品非臨床評價(jià)經(jīng)驗(yàn)，除了面臨技術(shù)挑戰(zhàn)，評價(jià)思路也需要轉(zhuǎn)變；細(xì)胞治療處于快速發(fā)展過程中，其開發(fā)中依舊存在較大的不確定性。
細(xì)胞產(chǎn)品與傳統(tǒng)藥物非臨床安全性評價(jià)存在諸多差異。傳統(tǒng)藥物通過試驗(yàn)，擬回答的問題是靶器官、**特征、是否可恢復(fù)等。而細(xì)胞治療產(chǎn)品擬回答的問題是去哪里、做什么、怎么做、分化結(jié)果是什么以及能維持多久等，關(guān)注的是分布/遷移/歸巢、細(xì)胞命運(yùn)和分化、單次和多次給藥**、免疫原性/**、致瘤性/致癌性，基因插入突變、生殖**試驗(yàn)、局部耐受性試驗(yàn)、安全毒理學(xué)試驗(yàn)等。還需要特別關(guān)注細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）和脫靶**。
此外，細(xì)胞“生物學(xué)活性劑量”受細(xì)胞存活率、增殖、分化、組織定位等影響，具有不確定性，所以傳統(tǒng)小分子化合物很關(guān)注的劑量問題在細(xì)胞產(chǎn)品可能并不需要一個(gè)確定劑量。博雅輯因臨床前研究總監(jiān)張煒博士講到其基因編輯產(chǎn)品ET-01沒有劑量選擇性，僅規(guī)定了CD34+細(xì)胞的最低數(shù)量。此外，在給藥次數(shù)與給藥周期方面，細(xì)胞治療產(chǎn)品可能僅需一次給藥，但給藥后的觀察周期可能很長，以評估細(xì)胞能否長期存在于體內(nèi)并發(fā)揮作用。
細(xì)胞治療方興未艾，新技術(shù)將帶來新突破
現(xiàn)在的非臨床評價(jià)很大程度依賴于動(dòng)物疾病模型，但是人源細(xì)胞對于動(dòng)物而言是異源性，從動(dòng)物反應(yīng)推導(dǎo)人體反應(yīng)不夠準(zhǔn)確，而且建立特殊動(dòng)物模型耗時(shí)耗力且價(jià)格昂貴。傳統(tǒng)非臨床研究方法不能完全應(yīng)對細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性、有效性評價(jià)，需要建立基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)的評價(jià)方法，例如人源化動(dòng)物，類器官與器官芯片等新技術(shù)或?qū)硇峦黄啤?/p>
細(xì)胞療法方興未艾，隨著政策的不斷完善，推動(dòng)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)不斷參與進(jìn)來，多方共同探索生產(chǎn)工藝與質(zhì)量控制辦法，細(xì)胞療法終將應(yīng)用于臨床，造福更多患者。
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