“孤兒藥”又稱為罕見藥，指用于預(yù)防、治療、診斷罕見病的藥品。在美國(guó)，罕見疾病是指患病人數(shù)少于20萬人的疾病。1983年，美國(guó)頒布《孤兒藥法案》（ODA），之后又推出了孤兒藥審評(píng)的特殊待遇，再加上臨床研究和測(cè)試費(fèi)用享受50%稅收抵免、處方藥用戶收費(fèi)減免以及藥物獲準(zhǔn)后享有7年市場(chǎng)獨(dú)占期等一系列支持政策，使得孤兒藥的社會(huì)認(rèn)知度不斷提高，制藥企業(yè)對(duì)孤兒藥的開發(fā)熱情也持續(xù)升溫。

       藥智數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)FDA授予的孤兒藥資格數(shù)量和批準(zhǔn)的孤兒藥適應(yīng)癥數(shù)量逐年遞增；截至目前，F(xiàn)DA已授予5712個(gè)孤兒藥資格，批準(zhǔn)930個(gè)孤兒藥適應(yīng)癥。僅在2020年（截止12月17日），F(xiàn)DA已授予460個(gè)孤兒藥資格、批準(zhǔn)79個(gè)孤兒藥適應(yīng)癥。

2020年美國(guó)FDA批準(zhǔn)孤兒藥分類（來源：藥智美國(guó)上市藥品數(shù)據(jù)庫）

       國(guó)內(nèi)企業(yè)對(duì)于孤兒藥的研發(fā)起步較晚，但近年，多家創(chuàng)新藥企紛紛加入罕見病藥物開發(fā)。2020年，我國(guó)“孤兒藥”研發(fā)取得了突破性進(jìn)展。截至目前，2020年在美國(guó)獲得孤兒藥資格的中國(guó)新藥已有24個(gè)。這些產(chǎn)品中，以抗腫瘤藥為主，也有抗感染及其它罕見病藥。其中，亞盛醫(yī)藥4款產(chǎn)品斬獲8項(xiàng)孤兒藥認(rèn)證，多款PD-1/L1抑制劑適應(yīng)癥之爭(zhēng)異常激烈。

注：數(shù)據(jù)為筆者手動(dòng)整理，可能有部分遺漏和錯(cuò)誤。

PD-1/L1抑制劑之爭(zhēng)愈演愈烈

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，思路迪、和鉑醫(yī)藥、基石藥業(yè)、君實(shí)生物、信達(dá)生物、百濟(jì)神州等企業(yè)均有PD-1/L1抑制劑獲得孤兒藥資格，包括鼻咽癌、T細(xì)胞淋巴瘤等多個(gè)適應(yīng)癥，此外，康寧杰瑞PD-L1/CTLA-4雙抗KN046治療胸腺上皮腫瘤也獲得美國(guó)FDA孤兒藥資格認(rèn)定。

       1.康寧杰瑞/思路迪

       KN035是PD-L1單域抗體Fc的融合蛋白，由康寧杰瑞和思路迪共同開發(fā)，先聲藥業(yè)擁有在中國(guó)營(yíng)銷及推廣其在所有腫瘤適應(yīng)癥的獨(dú)家權(quán)利。今年1月，美國(guó)FDA已授予KN035晚期膽道癌的孤兒藥資格。目前該產(chǎn)品正在中國(guó)、美國(guó)和日本針對(duì)多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥同步開展臨床試驗(yàn)，包括正在中國(guó)開展針對(duì)結(jié)直腸癌及其他晚期實(shí)體瘤的2期臨床試驗(yàn)及晚期膽道癌的3期臨床試驗(yàn)。根據(jù)先聲藥業(yè)招股書，該產(chǎn)品預(yù)期2020年下半年可以遞交新藥上市申請(qǐng)。

       KN046是一種重組人源化PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，用于治療胸腺上皮腫瘤。9月，美國(guó)FDA授予該藥孤兒藥資格，這也是康寧杰瑞制藥獲得的第二個(gè)孤兒藥資格。

       2.和鉑醫(yī)藥

       HBM9167（又稱KL-A167）是科倫藥業(yè)控股子公司科倫博泰開發(fā)的一款針對(duì)程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）的重組人源化IgG1單克隆抗體，和鉑醫(yī)藥擁有該候選藥在大中華地區(qū)以外的全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)。今年2月，HBM9167的2期試驗(yàn)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，并孤兒藥資格，用于治療鼻咽癌。目前，該產(chǎn)品正在中國(guó)開展治療鼻咽癌、復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、復(fù)發(fā)難治惡性淋巴瘤等多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥的1期和2期臨床試驗(yàn)。

       3.基石藥業(yè)

       CS1003是一種靶向PD-1的人源化重組IgG4單克隆抗體，正在開發(fā)用于多種腫瘤的免疫治療，為基石藥業(yè)腫瘤免疫骨架產(chǎn)品之一。今年7月，CS1003獲得FDA授予的，用于治療肝細(xì)胞癌。目前，CS1003的1期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢诎闹?、新西蘭和中國(guó)同步進(jìn)行。

       CS1001（舒格利單抗）是由基石藥業(yè)開發(fā)的在研抗PD-L1單克隆抗體。10月，美國(guó)FDA授予PD-L1抗體舒格利單抗（CS1001）孤兒藥資格，用于治療T細(xì)胞淋巴瘤。這是繼今年7月美國(guó)FDA授予其抗PD-1單抗CS1003用于治療肝細(xì)胞癌的孤兒藥資格后，基石藥業(yè)免疫療法產(chǎn)品線獲得FDA授予的第二個(gè)孤兒藥資格。=

       4.君實(shí)生物

       特瑞普利單抗是君實(shí)生物自主研發(fā)的PD-1單抗，于2018年底首次在中國(guó)獲批治療既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，是首個(gè)在中國(guó)獲批上市的中國(guó)國(guó)產(chǎn)PD-1單抗。今年3月，特瑞普利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療黏膜黑色素瘤獲得美國(guó)FDA的孤兒藥資格。根據(jù)君實(shí)生物新聞稿，特瑞普利單抗是《孤兒藥法案》頒布以來，第一個(gè)在黏膜黑色素瘤領(lǐng)域被授予“孤兒藥資格”的品種。此后，特瑞普利單抗用于治療鼻咽癌和軟組織肉瘤相繼獲得FDA頒發(fā)孤兒藥資格認(rèn)定，截至目前，特瑞普利單抗已獲得3項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。

       5.信達(dá)生物

       信迪利單抗是信達(dá)生物與禮來制藥（Eli Lilly and Company）合作研發(fā)的一種PD-1單克隆抗體，于2018年12月在中國(guó)獲批上市，治療復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，并已納入中國(guó)國(guó)家醫(yī)保目錄。此外，該產(chǎn)品用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療、信迪利單抗與吉西他濱聯(lián)合用于治療一線鱗狀NSCLC患者的兩個(gè)新適應(yīng)癥申請(qǐng)也已分別獲得NMPA受理。今年，信迪利單抗已獲得美國(guó)FDA兩項(xiàng)孤兒藥資格，用于治療T細(xì)胞淋巴瘤和食管癌。

       6.百濟(jì)神州

       替雷利珠單抗是一款針對(duì)免疫檢查點(diǎn)受體PD-1的人源化IgG4單克隆抗體。今年5月，雷替利珠單抗治療胃癌，包括胃食管結(jié)合部癌獲得美國(guó)FDA孤兒藥資格認(rèn)定。

       此外，百濟(jì)神州澤布替尼（zanubrutinib）于今年8月斬獲3項(xiàng)孤兒藥資格，分別為治療淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤和黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤。澤布替尼是百濟(jì)神州自主研發(fā)的一款口服BTK小分子抑制劑，今年6月，澤布替尼在中國(guó)獲批上市，用于既往至少接受過一種治療的成人套細(xì)胞淋巴瘤患者和既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）。

亞盛醫(yī)藥4款產(chǎn)品獲得8項(xiàng)孤兒藥認(rèn)證

       今年4月，美國(guó)FDA已授予亞盛醫(yī)藥核心在研品種HQP1351孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療慢性髓性白血?。–ML），這是亞盛醫(yī)藥獲得的首個(gè)孤兒藥資格。HQP1351是亞盛醫(yī)藥在研原創(chuàng)1類新藥，為口服第三代BCR-ABL抑制劑。

       此后，亞盛醫(yī)藥多個(gè)產(chǎn)品獲得孤兒藥資格認(rèn)定，截至目前，亞盛醫(yī)藥共有4個(gè)在研新藥獲得8項(xiàng)FDA孤兒藥認(rèn)證。

       APG-115是MDM2-p53抑制劑，已在中國(guó)和美國(guó)展開多項(xiàng)治療實(shí)體瘤及血液腫瘤的臨床研究，并在治療胃癌的臨床前研究中顯示了相當(dāng)?shù)臐摿ΑＤ壳?。已獲得治療軟組織肉瘤、急性髓細(xì)胞白血病和胃癌3項(xiàng)孤兒藥資格。

       APG-2575是新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，是首個(gè)在中國(guó)進(jìn)入臨床階段的、本土企業(yè)研發(fā)的Bcl-2選擇性抑制劑。今年，APG-2575用于多發(fā)性骨髓瘤慢性淋巴細(xì)胞白血病和華氏巨球蛋白血癥相繼獲得孤兒藥資格認(rèn)定。

       APG-1252可選擇性抑制Bcl-2及Bcl-xL蛋白修復(fù)細(xì)胞凋亡。9月，APG-1252治療小細(xì)胞肺癌（SCLC）獲得孤兒藥資格認(rèn)定。目前APG-1252正在美國(guó)和澳大利亞進(jìn)行針對(duì)晚期癌癥患者的臨床I期劑量爬坡試驗(yàn)，在美國(guó)進(jìn)行針對(duì)聯(lián)合紫杉醇治療復(fù)發(fā)難治SCLC患者的Ib/II期試驗(yàn)，并在中國(guó)進(jìn)行針對(duì)SCLC患者的單藥臨床I期劑量爬坡試驗(yàn)。

小結(jié)

       除了上述產(chǎn)品，澤璟制藥鹽酸杰克替尼片、加科思JAB-3312、甘李藥業(yè)GLR2007、迪哲醫(yī)藥DZD4205、益諾依生物Y-2舌下片、禾元生物HY1003、華潤(rùn)醫(yī)藥NIP292片、丹諾醫(yī)藥TNP-2092等多個(gè)中國(guó)新藥也獲得了美國(guó)孤兒藥認(rèn)定。

       孤兒藥具有研發(fā)難度大、成本高、目標(biāo)市場(chǎng)小、獲利能力差等特征，因此最初很多藥企并不愿涉足該領(lǐng)域。但在一系列支持政策下，孤兒藥已成為醫(yī)藥行業(yè)最盈利的板塊之一。近些年來，很多跨國(guó)制藥巨頭都紛紛加入了孤兒藥研發(fā)行列，并已收獲了重磅回報(bào)。

       我國(guó)罕見病患者約有2000萬，2020年之前，我國(guó)對(duì)于“孤兒藥”的研發(fā)仍處于一片空白，罕見病患者的治療藥物基本依賴國(guó)外進(jìn)口，結(jié)果造成很多罕見病患者只能選擇昂貴的進(jìn)口藥或者無藥可用。如今，我國(guó)“孤兒藥”研發(fā)取得了突破性進(jìn)展，祝賀這些新藥獲得孤兒藥資格，希望它們?cè)谌蜷_發(fā)進(jìn)展順利，早日惠及更多患者。