曲妥珠單抗——HER2陽性乳腺癌患者的用藥“金標準”
曲妥珠單抗（英文名為Trastuzumab，商品名為赫賽?。怯苫蛱┛耍_氏的子公司）研發(fā)的一種人源化IgG1κ型單克隆抗體，其與腫瘤細胞上的HER2結合并介導抗體依賴的細胞毒作用（ADCC）。于1998年9月25日獲得美國食品藥品管理局（FDA）批準，2000年8月28日獲得歐洲藥物管理局（EMA）批準，2001年4月22日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構（PMDA）批準，2002年9月5日獲得中國食f品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準上市，并由羅氏（美國的基因泰克，日本的中外制藥）在美國、歐洲、日本和中國市場銷售。
曲妥珠單抗作為抗HER2單克隆抗體靶向HER2，通過將自身附著在HER2上來阻止人體表皮生長因子在HER2上的附著，從而阻斷癌細胞的生長，并可以刺激人體自身的免疫細胞去摧毀癌細胞，其作用機理包括：1）抗HER2單抗可以結合HER2的細胞外結構域，并且在與受體結合后，下調HER2的表達；2）與HER2結合后，抗HER2單抗下調了PI3K通路信號傳導和細胞周期進展的下游介質，例如細胞周期蛋白D1；3）抗HER2單抗不僅抑制HER2信號傳導途徑，還引發(fā)針對HER2過表達細胞的免疫介導的應答。
根據藥智數據檢索得到曲妥珠單抗最新的中國說明書中公開的適應癥為：1）HER2陽性的轉移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯合，用于未接受化療的轉移性乳腺癌。2）乳腺癌的輔助治療：本品單藥適用于接受了手術、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2陽性乳腺癌的輔助治療。3）HER2陽性的轉移性胃癌：本品聯合卡培他濱或5-氟尿嘧啶和順鉑適用于既往未接受過針對轉移性疾病治療的HER2陽性的轉移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
目前，曲妥珠單抗已被國內外乳腺癌診療指南推薦用于HER2陽性乳腺癌患者各階段的治療，成為HER2陽性乳腺癌患者全程規(guī)范化治療公認的“金標準”用藥。
我國乳腺癌治療藥物市場“喜憂參半”
乳腺癌（Breast Cancer）是女性第一高發(fā)的惡性腫瘤，我國女性乳腺癌的發(fā)病高峰年齡為45-54歲，相比于歐美國家要提前10年左右。據國家癌癥中心2019年發(fā)布的數據顯示，2015年我國女性乳腺癌新發(fā)病人數為30.4萬例，發(fā)病率為45.29/10萬，死亡率為10.50/10萬。特別是在每年新發(fā)乳腺癌病例中，約3%-10%的婦女在確診時即有遠處轉移。即使是早期患者中，也有30%-40%可發(fā)展為晚期，5年生存率僅為20%。我國晚期乳腺癌的診療形勢十分嚴峻。
伴隨乳腺癌分子生物學的研究的不斷深入，根據雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、HER2、Ki-67這四種指標，乳腺癌可以被分為5種分子亞型（具體原則如下表所示）：luminal A型、luminal B型（HER2陰性）、三陰型、HER2陽性（HR陰性）、HER2陽性（HR陽性），其中HER2過表達型在所有乳腺癌中占比20%-25%，這種類型的乳腺癌通常具有較高的臨床及病理分期和較差的預后。
根據三生國健科創(chuàng)版上市招股說明書中引用的Frost & Sullivan報告，中國抗HER2單抗藥物市場從2014年的約14億元增長至2018年的約32億元，期間年復合增長率為23.9%。隨著乳腺癌新藥的加速上市，預計該市場在2023年可達到約94億元的市場規(guī)模，2018年至2023年的年復合增長率約為23.9%，并由2023年以約5.3%的年復合增長率繼續(xù)增長至2030年的約136億元。
中國曲妥珠單抗生物類似藥競爭格局
根據檢索，目前國內僅有1個復宏漢霖研發(fā)的曲妥珠單抗生物類似藥已經獲批上市，值得注意的是，三生國健所研發(fā)的重組抗HER2人源化單克隆抗體伊尼妥單抗也已經于2020年獲批上市，但根據三生國健所招股說明書中披露的內容，其不屬于曲妥珠單抗的生物類似藥。
另外，國內共有7個曲妥珠單抗的生物類似藥處于III期臨床進行中的階段。
市場準入政策利好，生物類似藥將迎來春天
曲妥珠單抗于2017年談判進入國家醫(yī)保乙類目錄，每單位價格從24500元下降至7600元，降幅達到69%，并于2018年11月獲準被納入國家基本藥物目錄。2019年曲妥珠單抗談判進入國家醫(yī)保乙類目錄，每單位價格從7600元下降至5500元，同時限制以下情況方可支付：1）HER2陽性的轉移性乳腺癌；2）HER2陽性的早期乳腺癌患者的輔助和新輔助治療，支付不超過12個月；3）HER2陽性的轉移性胃癌患者。
截至2021年1月27日，中國已獲批并銷售的曲妥珠單抗僅有原研藥赫賽汀以及2020年由復宏漢霖研發(fā)的中國首 個上市的曲妥珠單抗生物類似藥。
另外，根據國家醫(yī)療保障局于2020年7月15-16日召開的關于生物制品（含胰島素）和中成藥集中采購工作聽取專家意見和建議的座談會可知，目前部分單抗類品種已經具備“1原研+2仿制”的集采條件，可能會率先選擇這部分品種進行生物藥的集中采購試點。值得注意的是，曲妥珠單抗目前僅有原研藥和復宏漢霖的生物類似藥獲批在中國上市，預計兩年內競爭格局不會改變，因此進入集中采購可能還需要一段時間，并且隨著大多數的單抗藥物通過談判進入醫(yī)保目錄，以及生物類似藥的上市，價格大幅下降，基于單抗藥物相對于化學藥有較高的生產成本的情況下，即使進入集中采購，大幅降價的可能性也不大。
根據CDE于2020年7月20日發(fā)布的《注射用曲妥珠單抗生物類似藥臨床試驗指導原則》的通知，對于國外已上市的曲妥珠單抗生物類似藥，如申請在國內上市，可開展一項橋接性的臨床有效性比對研究。因此，若曲妥珠單抗生物類似藥已經在國外獲批上市，在中國開展臨床試驗可能相比同類在國外未上市的生物類似藥的進展速度略快。
綜上所述，曲妥珠單抗生物類似藥的競爭格局較為擁擠，競爭較為激烈，但是曲妥珠單抗在國內乳腺癌的治療地位比較穩(wěn)固，國內整體市場空間巨大，此外，目前胃癌HER2檢測還需要繼續(xù)推廣，曲妥珠單抗在胃癌的治療中還存在很大的市場滲透空間。曲妥珠單抗進入醫(yī)保后放量明顯，生物類似藥上市后也不需要過多進行學術推廣，可謂機遇與挑戰(zhàn)并存。
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