近日，恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥SHR6390片被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心納入擬突破性治療品種公示名單，擬定適應(yīng)證為SHR6390片聯(lián)合氟維司群治療經(jīng)內(nèi)分泌治療后進(jìn)展的激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，公示日期截止3月24日。
來(lái)源：CDE
SHR6390是江蘇恒瑞研發(fā)的口服、高效、選擇性的小分子CDK4/6抑制劑，屬于化藥1類(lèi)新藥。其III 期臨床（SHR6390-III-301）是一項(xiàng)評(píng)價(jià) SHR6390 聯(lián)合氟維司群對(duì)比安慰劑聯(lián)合氟維司群治療既往接受內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的HR陽(yáng)性、HER2陰性的局部晚期或晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲III期臨床研究，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河教授擔(dān)任主要研究者，全國(guó)42家中心共同參與。研究結(jié)果表明，對(duì)于既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療的HR陽(yáng)性、HER2陰性晚期乳腺癌患者，接受SHR6390聯(lián)合氟維司群對(duì)比安慰劑聯(lián)合氟維司群，可顯著延長(zhǎng)患者的PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）。
CDK4/6抑制劑簡(jiǎn)介
細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（Cyclin Dependent Kinase，CDK）是參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的關(guān)鍵激酶。細(xì)胞從G1到S期的檢查點(diǎn)，需要將視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，并通過(guò)CDK4/6對(duì)其進(jìn)行修飾，該途徑中的異常會(huì)導(dǎo)致持續(xù)的細(xì)胞增殖，與癌變有關(guān)。而CDK4/6抑制劑可阻斷CDK4/6激酶活性，降低Rb蛋白磷酸化水平，使其無(wú)法釋放轉(zhuǎn)錄因子E2F，抑制癌細(xì)胞分裂增殖。
CDK4/6抑制劑獲批現(xiàn)狀
近年來(lái)，CDK4/6抑制劑正在迅速改變HR+、HER2-晚期乳腺癌的治療格局。NCCN指南、ABC指南（晚期乳腺癌國(guó)際共識(shí)指南）等國(guó)內(nèi)外各大指南均將CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療作為晚期乳腺癌治療的I級(jí)推薦。目前，在全球范圍內(nèi)，已有4款CDK4/6抑制劑獲批，分別為輝瑞的Ibrance（ palbociclib，哌柏西利）、諾華的Kisqali（ribociclib、瑞波西利）、禮來(lái)的Verzenio（abemaciclib，阿貝西利）和 G1 Therapeutics 的 Cosela（trilaciclib）。其中，輝瑞的哌柏西利（商品名：愛(ài)博新）和禮來(lái)的阿貝西利（商品名：唯擇）已經(jīng)在國(guó)內(nèi)獲批，恒瑞的SHR6390很可能成為第三款國(guó)內(nèi)上市的CDK4/6抑制劑。
輝瑞的哌柏西利不再獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷，CDK4/6抑制劑混戰(zhàn)即將開(kāi)啟
輝瑞的哌柏西利作為首 款上市的CDK4/6抑制劑藥物，先發(fā)優(yōu)勢(shì)明顯。2020年，哌柏西利全球銷(xiāo)售額為53.92億美元，占據(jù)整個(gè)市場(chǎng)的77%。在國(guó)內(nèi)CDK4/6抑制劑藥物市場(chǎng)，輝瑞的哌柏西利同樣是一家獨(dú)大。2018年7月，哌柏西利作為首 個(gè)CDK4/6抑制劑藥物在我國(guó)獲批上市，目前，其已惠及全球近百個(gè)國(guó)家和地區(qū)的35萬(wàn)患者，其中包括近萬(wàn)名中國(guó)患者。
可以說(shuō)，哌柏西利在CDK4/6抑制劑市場(chǎng)獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷，即使瑞波西利和阿貝西利在其之后上市，也未能撼動(dòng)其市場(chǎng)地位。不過(guò)哌柏西利中國(guó)化合物專(zhuān)利將于2023年1月10日到期，屆時(shí)仿制藥大軍也即將登陸市場(chǎng)，哌柏西利在市場(chǎng)上一枝獨(dú)秀的局面將被改變，而CDK4/6抑制劑的混戰(zhàn)也即將開(kāi)啟。
事實(shí)上，在2020年12月18日，齊魯制藥的4類(lèi)仿制藥哌柏西利膠囊就已獲NMPA批準(zhǔn)上市，為該品種的首仿，其適應(yīng)證為一線(xiàn)聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療絕經(jīng)后女性、HR+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。除了齊魯制藥外，先聲藥業(yè)也提交了上市申請(qǐng)，另外還有復(fù)星、海正等多家企業(yè)對(duì)該品種進(jìn)行了仿制藥布局，下面是國(guó)內(nèi)部分在研CDK4/6抑制劑情況：
（來(lái)源：CDE）
總之，CDK 4/6作為明星靶點(diǎn)，不少企業(yè)都在國(guó)內(nèi)布局開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥物，很快，國(guó)內(nèi)CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）的混戰(zhàn)即將開(kāi)啟。未來(lái)，CDK 4/6i在癌癥治療中的前景并不會(huì)僅限于乳腺癌。期待在CDK 4/6i領(lǐng)域的研究可以取得更多的進(jìn)展和突破，惠及更多的癌癥患者。
參考來(lái)源：
1. http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=26.
2. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. The Lancet Oncology. 2015;16(1):25-35.
3. Rugo HS, Finn RS, Dieras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2018;174(3):719-729.
4. Im SA, Lu YS, Bardia A, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):307-316.
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