近年來，ADC賽道持續(xù)火熱，呈現(xiàn)出資本競逐的局面。3月初，宜聯(lián)生物宣布，已在兩個月內(nèi)相繼完成3.5億元人民幣的A輪融資，融資募集的資金將用于公司ADC產(chǎn)品管線的開發(fā)以及新型偶聯(lián)藥物研發(fā)平臺的建設。
3月19日，齊魯3500萬美元引進的EpCAM ADC藥物Vicineum已默認獲批臨床，擬用于非肌層浸潤性膀胱癌。Vicineum的BLA于2月獲得FDA的受理，并納入優(yōu)先審查，3月初向EMA遞交了上市申請，有望今年年底獲批上市。
目前，全球已有十款ADC藥物獲批上市，其中，T-DM1和Adcetris已于我國上市。ADC藥物主要由抗體、連接子（Linker）和細胞毒 藥物（Payload）三部分組成，但一款成功ADC藥物的研發(fā)絕非簡單的加法，而是各組分調(diào)整優(yōu)化的有機結果。正如可裂解linker可產(chǎn)生旁觀者效應（Bystander effect），但也絕不可忽視其在血液循環(huán)中可能產(chǎn)生的更高脫靶**。
未來，隨著技術的不斷成熟和設計的日臻完善，ADC藥物的質(zhì)量和數(shù)量有望大幅提升，發(fā)展前景十分廣闊。
一、單抗的優(yōu)化
01 鼠源單抗/人鼠嵌合單抗向人源化單抗轉(zhuǎn)變
部分早期ADC藥物的抗體選擇鼠源單抗和人鼠嵌合單抗，如Lumoxiti和Adcetris，但非人源化單抗易被人體免疫系統(tǒng)識別，引起人抗鼠抗體反應，導致抗體藥物被免疫系統(tǒng)當作異源蛋白快速清除。目前在研的ADC藥物普遍以人源化單抗為主，克服了人抗鼠抗體反應，有效提升了抗體的親和力。
02 親和力逐步提升，不良反應減少
抗體的親和力是指抗體與抗體結合力的強弱，通常用EC50和IC50表示。EC50是指半數(shù)效應濃度，IC50為半數(shù)抑制濃度，EC50和IC50的值越小，抗體的親和力越強，與靶點的結合能力越高。隨著抗體親和力的提升，臨床達標的最 佳劑量越低，產(chǎn)生的副作用可能越小。
曲妥珠單抗是在HER2 ADC藥物中常用的Antibody，T-DM1、DS-8201等均使用曲妥珠單抗。榮昌生物的RC48使用Disitamab的新型抗體，EC50僅為6.4pM，遠低于曲妥珠單抗20.1pM，親和力更強。不但副作用更低，而且對于HER2低表達的晚期實體瘤也有較好的臨床療效。
03 IgG4向IgG1轉(zhuǎn)變
第 一代ADC藥物Mylotarg采用IgG4作為抗體，但IgG4分子無法引起Fc介導的ADCC、CDC和ADCP作用，因此在第二代和第三代ADC藥物的設計中普遍采取可引起Fc介導免疫功能的IgG1。
但是，一個懸而未決的問題在于，ADC藥物是否依賴ADCC和CDC作用，這點尚待進一步研究。一些研究認為ADC的單抗應盡快被靶細胞內(nèi)吞，通過微管蛋白抑制劑和DNA抑制劑發(fā)揮殺傷作用，而單抗的ADCC和CDC作用僅是錦上添花。
二、Linker的優(yōu)化
01 不可裂解向可裂解（Cleavable）轉(zhuǎn)變
可裂解Linker與不可裂解linker相比，優(yōu)勢在于可發(fā)揮旁觀者效應（Bystander Effect）。Bystander Effect是指ADC藥物裂解后，細胞毒 藥物可穿透細胞膜進入鄰近的癌細胞發(fā)揮旁殺傷作用。在ADC藥物的研發(fā)中，越來越多的ADC藥物使用可裂解Linker，取代不可裂解Linker。
但是，可裂解Linker絕非完 美?？闪呀釲inker存在靶外裂解風險，脫靶**通常較不可裂解Linker更高。此外，Bystander effect可能存在“誤殺”風險，即當相鄰細胞為正常細胞時，細胞毒 藥物則會穿透細胞膜“誤殺”正常細胞。對此，DolaLock Payload應運而生，DolaLock payload為一種微管蛋白抑制劑，DolaLock payload在靶細胞中裂解后，可穿膜發(fā)揮旁觀者效應。但很快DolaLock Payload便會代謝為一種依舊高效、但無法跨膜的形式，“鎖”死在靶細胞中，進而有效控制旁觀者效應。Mersana公司并未披露具體的技術細節(jié)，但可能與代謝的負電荷產(chǎn)物相關。
02 隨機偶聯(lián)（賴氨酸——半胱氨酸）向定點偶聯(lián)轉(zhuǎn)變
常見的隨機偶聯(lián)包括賴氨酸隨機偶聯(lián)與半胱氨酸隨機偶聯(lián)。早期ADC藥物常采用賴氨酸隨機偶聯(lián)，但新一代ADC藥物更常使用半胱氨酸偶聯(lián)。這一轉(zhuǎn)變的原因在于半胱氨酸的偶聯(lián)方式較賴氨酸異質(zhì)性更小，附著部位更容易預測。單個抗體上存在80-100個賴氨酸的氨基令偶聯(lián)反應呈現(xiàn)高度隨機性，造成ADC藥物的高度不均一性。
定點偶聯(lián)是近年來新出現(xiàn)的連接方式，有望提升ADC產(chǎn)品的均一性，降低系統(tǒng)**。常見的定點偶聯(lián)方式包括Thiomab、ThioBridge、非天然氨基酸技術、GlycoConnect等。但斷言定點偶聯(lián)取代隨機偶聯(lián)，或為時過早。一方面，所有的上市ADC品種均采用隨機偶聯(lián)，而Seattle Genetics的定點偶聯(lián)產(chǎn)品已全部宣告失??；另一方面，定點偶聯(lián)產(chǎn)品的DAR值較低（2-4），這意味著須搭配超高**的Payload，但考慮到Enhertu和Trodelvy的成功，未來的發(fā)展趨勢或許是高DAR+中等**的Payload組合。
三、Payload的優(yōu)化
01 微管蛋白抑制劑向DNA抑制劑轉(zhuǎn)變
DM1與Auristatin類比較：在微管蛋白抑制劑中，DM1和Auristatin均為經(jīng)典的微管蛋白抑制劑，但由于MMAE/MMAF的細胞**強于DM1的細胞**，因此使用更加廣泛。在已上市的ADC藥物中，僅T-DM1一款采用DM1，Adcetris、Polivy和Padcev采用MMAE，Blenrep采用MMAF。
Auristatin類比較：從采用MMAE和MMAF的上市ADC藥物不難發(fā)現(xiàn)，MMAE的適用性更廣。這是由于MMAF可產(chǎn)生具有帶負電荷的羧基末端苯丙氨酸殘基的代謝物，無法跨膜發(fā)揮Bystander作用。
微管蛋白抑制劑與DNA抑制劑比較：盡管微管蛋白抑制劑在ADC藥物的設計中發(fā)揮了巨大的作用，但DNA抑制劑發(fā)展勢頭正盛。Enhertu和Trodelvy的巨大成功令科學家將目光投向這一領域。
DNA抑制劑較微管蛋白抑制劑相比，主要包括以下優(yōu)勢：
首先，癌細胞內(nèi)微管蛋白數(shù)量較多而DNA異構酶數(shù)量較少，這導致微管蛋白抑制劑需要的劑量遠超DNA抑制劑的劑量；
其次，微管蛋白在癌細胞中抑制劑作用時間較短（2h），而DNA抑制劑的作用時間可長達24h，更長效地發(fā)揮抗腫瘤作用；
最后，微管蛋白抑制劑抗癌譜較窄，對結直腸和胃腸道腫瘤活性較低，例如，對于HER2低表達的乳腺癌和胃癌，微管蛋白抑制劑表現(xiàn)不算理想。
02 DAR值逐步提升
DAR是指Drug-Antibody Ratio，即藥物抗體比，用于反應單抗上連接payload的數(shù)量。傳統(tǒng)觀點認為2-4為最 佳DAR值，但隨著Enhertu（DAR≈8）的成功，科學家開始關注高DAR的選擇。高DAR搭配中等毒素（DNA抑制劑）或許為ADC藥物的下一城，不但可以更好地發(fā)揮抗腫瘤作用，而且脫靶**有望降低。
更高DAR的ADC藥物已漸行漸近。Mersana公司設計的Fleximer技術可在ADC藥物中插入一種可生物降解的、水溶性的聚合物，該聚合物一端連接單抗，另一端通過Cleavable linker可連接高達10-12個細胞毒 藥物。憑借該技術，可設計出DAR為10-12的ADC藥物，為采用更低**的payload奠定了基礎。
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