腫瘤新藥開發(fā)是各大制藥公司的主要角逐市場，自身免疫疾病也開始成為熱門領域，而作為目前全球第一大致死疾病，占死亡因素的1/3的心血管疾?。–VD）新藥的開發(fā)，卻是腳步放緩，進入瓶頸。
5月22日，2021DIA年會現場，針對目前心血管領域藥物研發(fā)的痛點和難點，多位行業(yè)人士分享了自己的觀點。
心血管新藥批準減少
在過去的20年里，不少心血管疾病藥物都取得了很大進展，在1980年代時，心血管新藥在FDA批準的新藥中約占25%，腫瘤僅占10%。CVD藥物中重磅炸 彈藥物也多誕生于這個時期，包括成為降膽固醇并防止動脈粥樣硬化的標準療法的他汀類藥物，成就了重磅炸 彈藥物——輝瑞的lipitor、默克的Zocor和阿斯利康的Crestor。
隨著這些藥物專利到期，大量仿藥進入市場使得更多的患者得到了更好的治療，在此之上開發(fā)新的藥物來證明額外的收益非常困難。近10年來，從2012-2020年FDA批準上市新藥的數量看，心血管新藥在所有適應癥中占比低于10%，遠低于腫瘤新藥。
想要開發(fā)新的藥物來取代他汀類藥物幾乎不切實際，且不說靶點的概念是否能成功，例如膽固醇酯轉運蛋白（CETP）曾認為飲可以提高HDL水平而認為是降脂的理想靶點，但從監(jiān)管當局對CVD藥物安全性風險容忍度極低，除了需要達到設定的療效外，還需要證明能顯著降低心血管事件結局，羅氏、禮來、默沙東等公司都先后放棄了這一靶點的開發(fā)。
而據北京大學第三醫(yī)院藥物臨床試驗中心主任李海燕介紹，相較于腫瘤領域臨床試驗，早期心血管疾病領域臨床試驗數量較少：
心血管藥物研發(fā)挑戰(zhàn)與機遇并存
考慮到成本、難度、試驗注冊要求以及市場上現有藥物的療效，有制藥公司放棄創(chuàng)新曾經一度占據主導地位的藥物種類，賽諾菲就是其中一個，賽諾菲在心血管領域曾是巨無霸，波立維（硫酸氫氯吡格雷片）、依諾肝素和Praluent等都是重磅炸 彈產品。但在2019年6月20日宣布，賽諾菲放棄心血管業(yè)務，將重心聚焦至癌癥、免疫學、罕見病、**領域。
心血管市場是否還值得重點開發(fā)成為問題。心血管新藥開發(fā)面臨的很多挑戰(zhàn)，除了疾病本身病理復雜之外，監(jiān)管部門的態(tài)度也有別于目前發(fā)展迅猛的腫瘤治療，難以通過替代終點證明臨床獲益，安全性要求也很高，難以獲得優(yōu)先審查、加速審評等資格，使得臨床試驗需要花費更長的時間和更大的患者人群。對于患者人群，心血管患者對于新藥的接受程度也不如腫瘤患者高，治療指南也更為保守。
對于國內心血管新藥臨床研發(fā)面臨的主要問題，國家藥監(jiān)局藥品審評中心王水強歸納為以下幾點：
1、國內原研新藥：新藥研發(fā)成本不斷攀升，成功率低，部分企業(yè)未綜合考量并及時發(fā)現臨床試驗中的問題，盲目開展試驗。
2、國外已上市藥物：（1）缺乏/有限的中國人群研究數據；（2）基于已有數據，無法對藥物是否具有種族差異進行評價；（3）無法對藥物用于中國人群的療效、安全性進行評價；（4）PK、PK-PD種族差異；（5）中國參與國際多中心臨床試驗，中國亞組數據與全球總體結果不一致；（6）療效、安全性有種族差異。
3、國外原研新藥IND：（1）中國未參與該類藥物的早期臨床研發(fā)；（2）開展國際多中心臨床試驗時，未充分考慮不同區(qū)域的問題；（3）在中國NDA注冊面臨難題。
對此，王水強也給出了相應建議：
1、國產原研藥：開展臨床試驗應嚴格遵照ICH指南和其他臨床試驗指南等，注重臨床試驗方案，確保設計質量，定量方法可以在方案設計和結果分析中發(fā)揮獨特作用；臨床研究要確保系統(tǒng)性（包含耐受性、安全性、藥代動力學、藥效學、劑量探索、確證等研究）；對臨床試驗的關鍵節(jié)點進行分析，就臨床研究中的重大決策、重要科學問題、關鍵技術問題等及時與藥審部門進行溝通交流；開展確證性臨床試驗。
2、國外原研新藥：計劃將來要在中國注冊的新藥，鼓勵中國參與早期臨床研發(fā)；關注各階段的臨床研究數據，包括PK、PD數量，劑量探索和確證性臨床試驗；在進行國際多中心臨床試驗方案設計階段，應預先考慮區(qū)域因素，注意種族差異，并就試驗設計關鍵內容進行溝通；力爭新藥的全球同步應用，盡快為中國患者提供有效、安全的藥物。
雖然挑戰(zhàn)不斷，但針對目前CVD市場的新藥開發(fā)，似乎正在進入一個轉折點，一是通過從對心血管事件結局的臨床試驗的結果中，挖掘現有藥物可能的新增適應癥，這就包括SGLT-2抑制劑在心衰的開發(fā)。另一種是尋找更精準的靶點以更好地定義更小的目標患者人群，這樣會將目前動則上萬患者的試驗規(guī)?？s小，很多公司開發(fā)基因療法也加速了對CVD精準治療的推動。當心血管新藥臨床開發(fā)不再是“豪賭”，可能也會吸引更多新藥用于在CVD的開發(fā)。
總而言之，目前心血管新藥上市的減慢，是挑戰(zhàn)，也是新的機遇。
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