日前，BridgeBio Pharma通過下屬子公司QED Therapeutics和Helsinn Group聯(lián)合宣布FDA已加速批準其Truseltiq（infigratinib）用于先前接受過治療的攜帶FGFR2融合或重排的局部晚期或轉移性膽管癌（CCA）患者。

       膽管癌（CCA）是一種罕見的惡性腫瘤，常見癥狀包括黃疸、二便改變（陶土樣便）、膽道感染、肝損傷、膽囊腫大和膽道出血等。據(jù)原發(fā)部位,CCA可分為肝內(nèi)膽管癌（iCCA）、肝門部膽管癌（pCCA）和遠端膽管癌（dCCA），后兩者合并稱為肝外膽管癌（eCCA）。據(jù)統(tǒng)計，2019 年全球約有40萬CCA新發(fā)病例。而FGFR2融合或重排見于10%～16%的iCCA中，這些患者治療選擇有限，五年生存率僅為9%，亟需新的有效療法。

       infigratinib（BGJ398）是一種ATP競爭性、FGFR1-3口服酪氨酸激酶抑制劑，被開發(fā)用于治療FGFR驅動的疾病患者，包括膽管癌、尿路上皮癌和軟骨發(fā)育不全。2020年，該藥被FDA授予治療一線進展后的晚期膽管癌的孤兒藥資格。

       此次infigratinib的獲批是基于一項II期研究結果。截至2020年3月31日，該研究共入組108例既往接受過至少一種治療的晚期CCA患者，研究中所有患者接受infigratinib（每次125 mg，用3周停1周）治療。

       研究結果顯示：所有患者的ORR為23.1%，包括1例CR和24例PRs；最 佳客觀反應（BOR）為34.3%，DCR達84.3%，中位DOR為5.0個月，在應答者中，8名(32.0%)患者的DOR為6個月。所有患者的中位PFS為7.3個月，中位OS為12.2個月。

       而且，亞組分析發(fā)現(xiàn)，infigratinib的臨床活性可能取決于先前是否接受過治療。接受過1線或以上治療患者的ORR為34.0％，而接受過2線或以上治療患者的ORR僅為13.8％；此外，接受過1線或以上治療患者的DCR為88.0％，而接受2線或以上治療患者的DCR為81.0％。但是，之前是否接受過治療在DOR或中位PFS方面并沒有顯著差異。先前接受過1線或以上治療患者的DOR為5.6個月，而接受2線或以上治療患者為4.9個月；中位PFS分別為7.3個月 vs 7.4個月。

       Infigratinib是BridgeBio公司于2018年從諾華引進，子公司QED Therapeutics開發(fā)的。后來BridgeBio公司與Helsinn達成合作，雙方共同負責該藥在美國市場的商業(yè)化，Helsinn負責該藥美國以外（不包括大中華區(qū)）地區(qū)的商業(yè)化。2020年8月，BridgeBio Pharma與聯(lián)拓生物達成合作，獲得infigratinib和SHP2抑制劑BBP-398在中國及指定亞洲市場的商業(yè)化權益，聯(lián)拓生物同時還獲得BridgeBio公司超過20種管線產(chǎn)品在中國及其他亞洲主要市場的優(yōu)先使用權。

       此次獲批，使infigratinib成為繼pemigatinib之后FDA批準的第二款針對FGFR的膽管癌靶向藥，同時也是全球批準的第三款FGFR靶向藥。而且，除了被開發(fā)用于膽管癌的二線治療，infigratinib還被開發(fā)作為膽管癌的一線療法、三線及以上療法。

       在國內(nèi)，目前infigratinib已經(jīng)獲批臨床，適應癥為伴有 FGFR2 基因擴增的局部晚期或轉移性胃癌或胃食管結合部腺癌，或伴有其他FGFR基因突變的其他晚期實體瘤患者。

FGFR靶向藥獲批數(shù)量達三款，國內(nèi)外多家藥企布局

       FGFR，即成纖維細胞生長因子受體，是一類典型的受體酪氨酸激酶，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四種受體。FGFR在胚胎形成、血管生成、損傷修復等許多生理過程中發(fā)揮重要作用，近年來研究發(fā)現(xiàn)FGFR對某些癌癥的發(fā)生發(fā)展的至關重要，F(xiàn)GF/FGFR通路的異常激活可以使腫瘤細胞以生長信號"自給自足"的方式維持生長，促進細胞增殖、上皮間質轉化和血管生成，并推動腫瘤細胞的侵襲、轉移和對治療的耐受。

       據(jù)2015年發(fā)表在Clinical Cancer Research的一項研究，約在7.1%的癌癥中發(fā)現(xiàn)FGFR異常激活，其中尿路上皮癌、膽管癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、和鱗狀上皮癌等癌種高發(fā)。

       截止目前，全球已經(jīng)批準三款FGFR靶向藥，即強生的Balversa（erdafitinib，JNJ-42756493）、Incyte/信達生物的Pemazyre(pemigatinib)和BridgeBio Pharma的Truseltiq（infigratinib）。

       其中Balversa是強生旗下楊森開發(fā)的全球首 款口服泛FGFR抑制劑，2019年4月被FDA加速批準用于治療攜帶特定致敏性FGFR3或FGFR2基因突變的局部晚期或轉移性膀胱癌成人患者。

       Pemazyre是全球批準的第二款FGFR靶向藥，是由Incyte公司開發(fā)的一款FGFR1/2/3靶向強效選擇性口服激酶抑制，2020年4月被FDA批準用于既往接受過治療的攜帶FGFR2融合/重排的局部晚期或轉移性CCA患者。2018年12月，信達生物與Incyte公司達成戰(zhàn)略合作協(xié)議，獲得該藥在我國大陸地區(qū)、中國香港、中國澳門和中國臺灣地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化授權。

       此外，目前還有多款在研FGFR靶向藥，如大鵬藥品工業(yè)/大冢制藥的Futibatinib（TAS-120）、Basilea Pharmaceutica的Derazantinib、衛(wèi)材的E7090、禮來的LY2874455、諾誠健華的ICP-192、貝達藥業(yè)的BPI-17509和和譽醫(yī)藥的ABSK011等。而且，我國藥企還通過Licensen-in模式引進FGFR抑制劑，如基石藥業(yè)從Blueprint Medicines公司引進FGFR4抑制劑fisogatinib、再鼎醫(yī)藥從Five Prime公司引進FGFR2b靶向單克隆抗體bemarituzumab。

       •Futibatinib是大鵬藥品工業(yè)和大冢制藥聯(lián)合開發(fā)的一款口服、強效、選擇性、不可逆的FGFR1、2、3、4小分子抑制劑，目前被開發(fā)作為治療FGFR1-4基因異常的晚期實體瘤（包括膽管癌）患者的一種潛在療法，曾被FDA授予 治療CCA的孤兒藥資格和突破性藥物資格。該藥二線治療攜帶FGFR2基因突變局部晚期或轉移性肝內(nèi)膽管癌的2期臨床研究結果顯示：futibatinib客觀緩解率（ORR）為41.7%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為9.7個月，72%的患者緩解時間超過6個月，疾病控制率（DCR）為82.5%的臨床療效。此外，futibatinib實現(xiàn)的中位無進展生存期（PFS）達到了9.0個月、中位總生存期（OS）為21.7個月。

       •Derazantinib是ArQule公司（2018年4月授權給Basilea Pharmaceutica）開發(fā)的一款口服給藥的FGFR激酶家族小分子抑制劑，對FGFR1、2、3具有很強的活性，在美國和歐洲被授予治療iCCA的孤兒藥資格。2018年2月，Roivant Sciencess和ArQule公司達成合作，在大中華地區(qū)合作開發(fā)該藥。今年3月份，Basilea Pharmaceutica宣布該藥治療iCCA的II期研究FIDES-01取得積極結果。該研究包括兩個隊列，其中隊列1研究FGFR2基因融合的iCCA患者，隊列2研究FGFR2基因突變或擴增的iCCA患者。研究中患者每天接受一次300mg的Derazantinib。結果顯示：隊列1中ORR為20.4％，DCR為72.8％，mPFS為6.6個月，而隊列2中DCR為79%，中位PFS未達到。該研究證明Derazantinib作為單一療法治療具有多種FGFR2基因變異的iCCA患者的廣闊潛力。

       •E7090是衛(wèi)材開發(fā)的一款FGFR抑制劑，可選擇性地抑制FGFR1，F(xiàn)GFR2和FGFR3，被開發(fā)用于治療不能切除的膽道癌，被日本衛(wèi)生部授予SAKIGAKE稱號。

       •LY2874455是禮來開發(fā)的一款泛FGFR的抑制劑，目前處于臨床二期用于治療晚期癌癥。

       •ICP-192是諾誠健華開發(fā)的一款高選擇性小分子泛FGFR抑制劑，目前正在中國和美國開展多項臨床研究，用于治療多種實體瘤。

       •BPI-17509是貝達藥業(yè)開發(fā)的一款口服小分子FGFR1/2/3抑制劑，擬用于治療肝內(nèi)膽管癌、膀胱癌和肺鱗癌等FGFR基因變異等實體瘤，去年2月在國內(nèi)獲批臨床。

       •ABSK011是和譽醫(yī)藥開發(fā)的一款口服、小分子FGFR4抑制劑，目前正在中國臺灣地區(qū)開展針對肝細胞癌的臨床研究。值得一提的是，和譽醫(yī)藥與阿斯利康（AstraZeneca）就該藥的開發(fā)和商業(yè)化達成全球性獨家授權協(xié)議，目前該候選藥已在美國和歐洲開展多項早期試驗。