6月18日，CAR-T細胞療法領域探索者科濟藥業(yè)正式在港交所上市，共計發(fā)行9474.7萬股，每股發(fā)售股份定價為32.80港元，募得款項凈額約為29.40億港元。

       產品布局多元化

       自成立以來，科濟藥業(yè)一直在研發(fā)以CAR-T細胞療法為重點的創(chuàng)新及差異化創(chuàng)新產品。其CAR-T候選產品循證新型腫瘤相關抗原，經過精心設計和優(yōu)化，以減少現有CAR-T療法常見的副作用。科濟藥業(yè)已經自主開發(fā)了11款用于治療實體瘤及血液惡性腫瘤的候選產品。

科濟藥業(yè)研發(fā)管線（圖片來源：參考1）

       核心候選產品——CT053

       CT053是科濟藥業(yè)核心候選產品，也是其在研管線中進展最快的一個。這是一種采用全人抗體靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的升級版自體CAR-T候選產品，主要目標適應證為R/R MM（復發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤）。BCMA是腫瘤壞死因子受體（TNF-α）超家族的一員，主要在成熟B淋巴細胞和漿細胞中表達。它最大的特點之一就是在所有多發(fā)性骨髓瘤細胞中表達，是治療MM理想的抗原靶點。

       在2019年國際多發(fā)性骨髓瘤研討會（IMW 2019）上，科濟藥業(yè)公布了CT053的臨床試驗結果：CT053治療R/R MM患者客觀緩解率（ORR）達87.5%，完全緩解率（CR）達79.2%。

       在2020年美國血液學會年會（ASH 2020）上，科濟藥業(yè)公布了CT053治療多發(fā)性骨髓瘤最新研究結果。其中，包括中國I期注冊臨床試驗結果，中國探索性臨床試驗的24個月隨訪結果，以及北美Ib期注冊臨床試驗結果。這3項研究結果表明，CT053細胞在中國和北美R/R MM患者中有一致的良好的耐受性，在經過多線治療的患者觀察到顯著且持久的臨床療效，細胞在體內擴增良好，且未檢測到抗藥抗體（ADA）。

       CT053已于2019年獲得美國FDA的孤兒藥資格認定，2020年獲得國家藥監(jiān)局的突破性治療藥物品種認定。CT053預計將在2022年上半年向國家藥監(jiān)局提交新藥申請，并在2023年上半年向美國FDA提交BLA，用于治療既往至少接受三線療法治療的MM。

       CLDN18.2靶向CAR-T產品——CT041

       Claudin（CLDN）是正常組織緊密連接最重要的一種蛋白質，具有4個跨膜結構域，參與機體生理過程如細胞旁通透性和電導的調節(jié)。其家族包含至少24個成員，其中CLDN18有CLDN18.1和CLDN18.2兩種異構體。研究表明，正常生理狀態(tài)下，CLDN18.2僅在人胃上皮短壽細胞表面表達；但在胃癌、食管癌、胰 腺癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌等多種腫瘤中高表達，比如在50%-80%的胃癌患者存在該靶點的表達。因此，CLDN18.2有可能成為胃癌、胰 腺癌等實體腫瘤免疫治療的有效靶標。目前，全球范圍內尚無針對CLDN 18.2的療法獲批。

       CT041是科濟生物自主研發(fā)的一款人源化抗CLDN 18.2自體CAR-T細胞注射液，擬開發(fā)用于治療CLDN18.2表達陽性、既往經系統治療后出現進展或復發(fā)的晚期胃腺癌/食管胃結合部腺癌、胰 腺癌等適應證。

       在中國正在進行的I/II期臨床試驗，以及在美國進行的Ib期臨床試驗中，對于對CLDN18.2陽性的胃癌和胰 腺癌患者，CT041顯示出良好的治療效果及安全性。其中一項試驗顯示，CT041在22例可評估的胃癌/胃食管結合部癌患者中顯示出50%的ORR，中位無進展生存期（PFS）為4.2個月，中位總生存期（OS）為9.5個月。

       CT041于2020年獲得美國FDA授予孤兒藥資格認定，針對的適應證為Claudin18.2陽性實體瘤。

       CLDN18.2靶向CAR-T產品——AB011

       AB011是一種經開發(fā)用于治療CLDN18.2陽性實體瘤的靶向CLDN18.2的人源化單克隆抗體候選產品。這是靶向CLDN18.2單克隆抗體取得的全球第二項臨床試驗批準。目前正在中國開展AB011治療CLDN18.2陽性實體瘤的I期臨床研究，計劃在2022年下半年啟動主要適應證胃癌/食管胃結合部癌的II/III期臨床試驗。

       GPC3靶向CAR-T產品——CT011

       GPC3(磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3)是一種癌胚抗原，參與細胞增殖、分化、遷移和凋亡。正常組織中幾乎未見表達，但在70-80%的肝細胞癌中表達。GPC3因其腫瘤特異性，被認為是極有前景的腫瘤免疫治療靶標。

       CT011是一款靶向GPC3的自體CAR-T候選產品，用于治療肝細胞癌。該產品已在中國獲得I期臨床許可，為當前我國首 個采用CAR-T細胞療法治療實體瘤的臨床試驗許可，預計于2021年下半年啟動II期試驗。

       GPC3靶向CAR-T產品——CT017

       CT017為下一代自體CAR-T候選產品，靶向GPC3并含有轉錄因子。臨床前研究表明，CT017能夠更好地在實體瘤等非淋巴組織中駐留和持續(xù)存在，因此顯示出增強的抗實體瘤療效。目前，CT017正處于由研究者發(fā)起的試驗階段中，從而評估治療中國GPC3陽性肝細胞癌患者的安全性及療效。

       CD19靶向CAR-T產品——CT032

       CD19是正常和惡性B淋細胞特異性表面蛋白，在B細胞的發(fā)育、增殖和分化以及惡性轉化中發(fā)揮重要作用。因CD19在B淋巴細胞表達的特異性和惡性腫瘤表達的廣泛性，使其成為一個頗具潛力的B淋巴細胞惡性腫瘤免疫治療的分子靶點

       CT032是一種針對CD19的自體CAR-T候選產品，結合了人源化的CD19特異性單鏈片段變體，有望在**和免疫原性方面有所降低。目前，該產品正在中國進行一項開放標簽、單臂的I/II期研究，以評估CT032用于治療R/R B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)的安全性、療效及細胞動力學特征。

       通過上述介紹，不難發(fā)現科濟藥業(yè)在CAR-T的布局上非常多樣化，既有全球同類首創(chuàng)靶點CLDN18.2，又有熱門靶點CD19、BCMA的研究,這在CAR-T公司中非常少見，目前大部分CAR-T公司一般只在一兩個熱門靶點進行臨床試驗。綜上所述，科濟藥業(yè)主要有幾大優(yōu)勢：

       一是擁有針對實體瘤的全球同類首創(chuàng)CLDN18.2 CAR-T候選產品；二是升級后的全人抗BCMA CAR-T療法具有更好的安全性；三是擁有全球同類首創(chuàng)GPC3治療肝細胞癌的CAR-T候選產品。除了具有強大競爭力的產品外，科濟藥業(yè)還擁有自己的平臺和技術，這要比通過授權引入的公司擁有更高的靈活性和更深的研發(fā)深度。

       CAR-T療法作為癌癥治療領域的一個里程碑。自2017年首 款CAR-T療法問世以來，目前已經有5款CAR-T療法獲FDA批準上市，包括靶向CD19的Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi，以及靶向BCMA的Abecma，逐漸加劇了資本對于CAR-T賽道玩家的青睞。

       不過，已獲批的CAR-T療法的靶點大多是CD19，針對適應證多為血液瘤患者。科濟藥業(yè)沒有持續(xù)在已經存在大量產品和競爭對手的血液瘤方面進行廣泛布局。針對血液瘤的產品除了上述的CD19靶點的CT032和BCMA靶點的CT053外，其余產品管線則全部撲到了實體瘤上。其創(chuàng)新和差異化的細胞療法使科濟藥業(yè)成為國內細胞治療領域的佼佼者。

       科濟藥業(yè)目前已經開發(fā)了11款候選產品的差異化管線，在中國、美國和加拿大獲得7個CAR-T療法的IND許可，數量上為國內CAR-T公司之首。希望面對龐大的未被滿足的癌癥治療需求，科濟藥業(yè)能堅持攻克CAR-T行業(yè)難題的初心，通過持續(xù)的技術創(chuàng)新，開發(fā)出更多有望治愈腫瘤患者的創(chuàng)新藥物。 

       參考來源：

       1.科濟藥業(yè)招股書；

       2.Results from Lummicar-2: A Phase 1b/2 Study of Fully Human B-Cell Maturation Antigen-Specific CAR T Cells (CT053) in Patients with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma. Retrieved Nov 30，2020, from https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper139802.html;

       3.Retrieved Nov 19，2020, from http://www.carsgen.com/public/uploads/files/202011/72a9fb22a0cf221d.pdf；

       4.中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心. Retrieved Nov 30，2020, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=21；

       5.Katz B Z, Herishanu Y. Therapeutic targeting of CD19 in hematological malignancies: past, present, future and beyond[J]. Leukemia & Lymphoma, 2014, 55(5):999-1006.