近日，Claudin 18.2靶點(diǎn)臨床進(jìn)展消息不斷。6月16日，啟愈生物的Q-1802（Claudin 18.2×PD-L1雙抗）完成首例患者入組，Q-1802是國內首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的Claudin 18.2×PD-L1雙抗。
同日，石藥集團的SYSA1801獲批臨床，SYSA1801為一款靶向Claudin 18.2的ADC產(chǎn)品，適應癥為晚期實(shí)體瘤。此外，恒瑞醫藥于6月16日也登記了SHR-A1904的一期臨床，SHR-A1904是一款Claudin 18.2 ADC藥物，適應癥為胰 腺癌。
Claudin 18.2作為胃癌和胰 腺癌領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)，單抗、雙抗、ADC和CAR-T輪番上陣，好不精彩。考慮到我國是胃癌的高發(fā)國家，發(fā)病率位居惡性腫瘤第二位，Claudin 18.2用藥市場(chǎng)十分廣闊。本文通過(guò)匯總Claudin 18.2靶點(diǎn)的藥物臨床進(jìn)展，為投資和用藥提供參考。
一、Claudin 18.2
Claudin是人體正常組織中緊密連接最 重要的一種蛋白質(zhì)，具有4個(gè)跨膜結構域，參與集體生理過(guò)程如細胞旁通透性和電導的調節，共同構成了細胞旁屏障。該家族擁有至少24個(gè)成員，不同的Claudin蛋白表達于不同的組織，與各自組織腫瘤發(fā)生具有相關(guān)性，其中Claudin-1與結直腸癌高度相關(guān)，Claudin-10與肝細胞癌發(fā)生密切。
Claudin-18包含Claudin-18.1和Claudin-18.2兩種異構體。Claudin-18.1僅在正常肺臟中表達。Claudin-18.2在原發(fā)性胃癌、轉移性胃癌、胰 腺癌、食管癌、卵巢癌、肺癌等多種實(shí)體瘤中高表達，例如50%-80%的胃癌患者中存在Claudin-18.2的表達。這種在正常細胞無(wú)/低表達、在癌細胞高表達的特性使Claudin 18.2近年來(lái)成為實(shí)體瘤免疫療法的理想靶點(diǎn)，受到研究人員的高度關(guān)注。
二、Claudin 18.2 單抗
Zolbetuximab是安斯泰來(lái)的一款靶向Claudin 18.2的人鼠嵌合IgG1單抗，目前處于臨床Ⅲ期，是全球首 款靶向Claudin 18.2的藥物。Zolbetuximab可以說(shuō)是Claudin 18.2大紅大紫的關(guān)鍵藥物，正是憑借Zolbetuximab優(yōu)異的臨床數據， Claudin 18.2才漸入投資者和醫藥人的視線(xiàn)。
在2019年ASCO上，安斯泰來(lái)公布了Zolbetuximab聯(lián)用EOX（表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱）與EOX單藥組的對照試驗數據，Zolbetuximab聯(lián)用EOX一線(xiàn)治療晚期胃/胃食管交界處癌mPFS為7.5個(gè)月（EOX組5.3月），mOS為13 VS 8.4，ORR為39%VS 25%，不良事件方面，聯(lián)用組與單藥組不良反應發(fā)生率相當。試驗結果表明，Zolbetuximab聯(lián)用化療一線(xiàn)治療G/GEJ癌可顯著(zhù)提升治療的PFS、OS和ORR。
在2021年ASCO上，安斯泰來(lái)公布了Zolbetuximab聯(lián)用mFOLFOX6（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶）的試驗數據，試驗共納入21名HER2陰性，Claudin 18.2高表達（≥75%）的胃癌患者。在19名可評估的患者中，ORR達63.2%（無(wú)CR，均為PR），mPFS達13.7月，12個(gè)月PFS率達58%。常見(jiàn)的≥3級AE包括中性粒細胞計數減少（33.3%）。
國內奧賽康、愷興生命科技、邁博斯生物醫藥等公司均布局了Claudin 18.2單抗的研發(fā)，目前均處于臨床Ⅰ期。
三、Claudin 18.2 CAR-T
國內布局Claudin 18.2 CAR-T療法的企業(yè)包括科濟藥業(yè)和傳奇生物，科濟藥業(yè)的CT041是一款自體靶向Claudin 18.2 CAR-T產(chǎn)品，三線(xiàn)治療胃/胃食管結合部癌ORR達50%，中位PFS達4.2個(gè)月，中位OS為9.5個(gè)月，目前處于Ⅰ期臨床。不良事件方面，沒(méi)有3級及以上的CRS和NT，最常見(jiàn)的3級和以上AE主要為血液**。值得一提的是，科濟藥業(yè)的CAR-T產(chǎn)品普遍安全性較高，關(guān)鍵或許在于運用了全人源化的scFv片段，較傳統鼠源單抗的免疫原性顯著(zhù)降低。此外，公司創(chuàng )新的“FNC”清淋——在傳統環(huán)磷酰胺和氟達拉濱預處理方案的基礎上添加白蛋白紫杉醇，有望改變腫瘤微環(huán)境，降低機體對CAR-T產(chǎn)品的排斥反應。
此外，傳奇生物靶向Claudin 18.2的CAR-T療法LB1904處于Ⅰ期臨床，臨床數據尚未披露。
四、Claudin 18.2 雙抗
安進(jìn)/百濟共同研發(fā)的AMG910是一款CD3×Claudin 18.2雙抗，基于安進(jìn)公司HLE BiTE平臺構建（Half-Life Extended），延長(cháng)了藥物半衰期。AMG910通過(guò)與腫瘤細胞上的Claudin 18.2和T細胞上的CD3結合，招募T細胞定向殺傷腫瘤細胞。AMG910目前處于臨床Ⅰ期。
啟愈生物的Q-1802是一款PD-L1×Claudin 18.2的雙特異性抗體，一方面可通過(guò)Claudin 18.2抗體介導的效應殺傷腫瘤，另一方面通過(guò)PD-L1抗體阻斷PD-1信號，同時(shí)激活天然免疫和適應性免疫。2020年12月Q-1802進(jìn)入Ⅰ期臨床。
五、Claudin 18.2 ADC
康諾亞/美雅柯的CMG901是一款靶向Claudin 18.2 ADC藥物，2020 年10 月19日獲得NMPA的《藥物臨床試驗批準通知書(shū)》，目前處于劑量探索和劑量擴展Ⅰ期臨床研究階段。
石藥集團的SYSA1801臨床前體外和動(dòng)物試驗顯示其能有效通過(guò)抗Claudin 18.2抗體靶向腫瘤細胞并發(fā)生內吞，將小分子毒素帶入腫瘤細胞發(fā)揮治療作用，有望對胃癌、胰 腺癌發(fā)揮良好的治療效果。
恒瑞醫藥（SHR-A1904）和科倫藥業(yè)也布局了Claudin 18.2 ADC，前者處于臨床Ⅰ期，后者預計將于今年Q3-Q4獲批臨床。
六、小結
Claudin 18.2在胃癌領(lǐng)域的顯著(zhù)療效令醫藥界振奮，尤其是針對HER2低表達的胃癌患者，有望彌補HER2 ADC藥物的治療不足。但隨著(zhù)時(shí)間的推移，這一賽道的競爭正趨于激烈，十余個(gè)品種正處于臨床Ⅰ期。而且科濟藥業(yè)Claudin 18.2 CAR-T三線(xiàn)治療胃癌的ORR高達50%，且無(wú)3級及以上CRS和NT**，良好的療效及安全性數據令人振奮，但對于其他品種而言，研發(fā)壓力陡增。面對CAR-T的競爭，雙抗、ADC藥物一是須爭取更好的療效和安全性數據，二是從商業(yè)化的角度予以抗衡，憑借價(jià)格優(yōu)勢提升藥物可及性，三是加速研發(fā)，爭取以Ⅱ期數據上市，利用先發(fā)優(yōu)勢布局市場(chǎng)。
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