6月23日，Arrowhead Pharmaceuticals在EASL國(guó)際肝 臟大會(huì)上公布了AROHSD1001的積極中期結(jié)果。

       AROHSD1001是一項(xiàng)I/II期單劑量和多劑量遞增研究，目的是在正常健康志愿者和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者或NASH疑似患者中評(píng)估RNA干擾（RNAi）療法ARO-HSD的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)作用。

       ARO-HSD是一種GalNAc偶聯(lián)RNAi治療劑，旨在通過下調(diào)肝細(xì)胞中的HSD17B13表達(dá)來獲得保護(hù)性功能喪失作用。HSD17B13是參與激素、脂肪酸和膽汁酸代謝的羥基類固醇脫氫酶家族中的一員。人類基因數(shù)據(jù)表明，HSD17B13的功能喪失突變?yōu)榫凭院头蔷凭灾拘愿窝滋峁┝藦?qiáng)大保護(hù)。

       ARO-HSD通過單劑量遞增設(shè)計(jì)以25、50、100和200 mg的劑量通過皮下注射給健康志愿者和NASH疑似患者給藥，第71天進(jìn)行的肝活檢測(cè)量顯示5例NASH疑似患者均顯示出強(qiáng)烈的藥效學(xué)效應(yīng)。HSD17B13 mRNA平均降低了84%。HSD17B13蛋白降低了83%以上，其中2例患者的HSD17B13蛋白降低了92%和97%。在第85天，患者的ALT比基線平均降低了46%。體重或脂質(zhì)參數(shù)沒有顯著變化。

       ARO-HSD在健康志愿者和患者中均具有良好的耐受性，未報(bào)告與ARO-HSD相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（AE），沒有與AE相關(guān)的停藥，也沒有與ARO-HSD相關(guān)的3級(jí)或4級(jí)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常。

       此次公布的數(shù)據(jù)證明了ARO-HSD能顯著降低肝HSD17B13的mRNA和蛋白質(zhì)水平，從而導(dǎo)致血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT，肝細(xì)胞損傷的標(biāo)志物）水平的降低。ARO-HSD也是首 個(gè)實(shí)現(xiàn)肝HSD17B13的mRNA和蛋白降低的藥物。

       復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制導(dǎo)致NASH藥物研發(fā)困難

       NASH是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的重癥類型，由肝 臟中脂肪過量堆積所致。NASH與慢性肝 臟炎癥和肝細(xì)胞損傷有關(guān)，可導(dǎo)致纖維化、肝硬化，最終導(dǎo)致肝功能衰竭甚至肝癌。全球NAFLD和NASH發(fā)生率正快速上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球已有超過1億人口的NASH患者，到2030年，這一數(shù)字有望突破3.5億。然而，目前還沒有獲批用于治療NASH的藥物。

       與糖尿病、癌癥等跨越了百年甚至千年的疾病相比，NASH是一種非常“年輕”的疾病，只有四十歲齡。由于人類認(rèn)識(shí)它的時(shí)間比較短，再加上NASH的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，科學(xué)家們?cè)陂_發(fā)藥物的過程中遭遇了許多挫折和失敗。目前認(rèn)為NASH的疾病發(fā)展和進(jìn)展模型是線性的，它的形成是因?yàn)檫^量的代謝底物被輸送到肝 臟，最終導(dǎo)致了細(xì)胞應(yīng)激、凋亡、炎癥和纖維化。此外，NASH的形成也和微生物群的變化有關(guān)。這些研究成果為科學(xué)家們開發(fā)NASH治療藥物奠定了夯實(shí)的基礎(chǔ)。

       NASH已成為全球人類健康的一大負(fù)擔(dān)。鑒于這個(gè)領(lǐng)域巨大的市場(chǎng)空間，又未有有效的藥物獲批，近年來越來越多的企業(yè)開始加入到NASH的攻堅(jiān)戰(zhàn)中，力圖使患者早日擺脫無藥可用的局面。除了上述Arrowhead Pharmaceuticals公司的ARO-HSD外，還有很多公司也已紛紛加入到NASH藥物的研發(fā)浪潮中。

       01  PPAR激動(dòng)劑

       PPAR全稱為過氧化物酶體增殖物激活受體，是黏附激活的核受體，參與脂質(zhì)代謝、能量平衡、炎癥等的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。

       目前已經(jīng)有多家公司投入到PPAR激動(dòng)劑的研發(fā)中，其中進(jìn)展比較快的是Genfit公司開發(fā)的PPAR-α/δ雙重激動(dòng)劑elafibranor，但在2020年5月，Genfit宣布elafibranor臨床3期失敗。

       國(guó)內(nèi)，廣州眾生和深圳微芯的PPAR激動(dòng)劑已進(jìn)入臨床研究。

       值得一提的是，2020年3月份印度批準(zhǔn)了全球第 一個(gè)NASH藥物，就是PPARα/γ雙重激動(dòng)劑saroglitazar。只是印度監(jiān)管機(jī)構(gòu)缺乏權(quán)威性，沒有引起太多關(guān)注。

       02  泛靶點(diǎn)抑制劑——HPN-01

       HPN-01是赫普化自主研發(fā)的治療NASH及肝纖維化的新分子實(shí)體藥物。其作用靶點(diǎn)及機(jī)制不同于所有目前處于臨床開發(fā)階段的NASH候選新藥，差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)明顯。與其它單一靶點(diǎn)及作用機(jī)制的在研NASH藥物相比，HPN-01可以調(diào)控、阻斷NASH發(fā)生、發(fā)展的多條重要通路，既有效逆轉(zhuǎn)肝 臟脂肪變，又可以緩解肝 臟內(nèi)炎性反應(yīng)和脂質(zhì)過氧化，從而改善肝纖維化和肝功能不全。

       赫普化實(shí)驗(yàn)室及合作研究機(jī)構(gòu)在細(xì)胞及動(dòng)物水平進(jìn)行的生物學(xué)研究表明，HPN-01在肝 臟內(nèi)有效抑制調(diào)控脂肪代謝、炎癥及纖維化生成的多條關(guān)鍵分子通路，進(jìn)而顯著緩解和阻斷肝 臟脂肪變及纖維化。針對(duì)NASH及相關(guān)并發(fā)癥的體內(nèi)藥效已在多個(gè)動(dòng)物模型中得到驗(yàn)證，且系統(tǒng)的毒理研究結(jié)果顯示該藥物具有優(yōu)異的安全性。目前 I期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

       03  THR-β激動(dòng)劑

       甲狀腺激素beta受體（THR-beta）是業(yè)界比較看好的NASH靶點(diǎn)。近年來，Madrigal Pharmaceuticals的THR-β激動(dòng)劑Resmetirom（MGL-3196）臨床研究進(jìn)展相對(duì)比較順利，目前正在進(jìn)行MAESTRO-NASH和MAESTRO-NAFLD-1兩個(gè)3期臨床研究。

       去年公布的2期臨床研究數(shù)據(jù)后續(xù)分析顯示：MGL-3196治療后3個(gè)月的肝 臟脂肪的減少，對(duì)隨后肝活檢得出的NASH消退和纖維化逆轉(zhuǎn)具有明顯的預(yù)測(cè)能力。近日公布的MAESTRO-NAFLD-1研究中期數(shù)據(jù)顯示：經(jīng)檢測(cè)，100mg治療組80％的患者肝 臟脂肪較基線至少降低30%，第 16周時(shí)，50%以上患者的肝 臟脂肪較基線至少降低50%。而30%和50%的肝 臟脂肪減少對(duì)肝活檢時(shí)NASH消退和肝纖維化逆轉(zhuǎn)有關(guān)。

       04  SCD-1抑制劑

       Aramchol是Galmed制藥公司開發(fā)的一種全新的合成小分子，是由穩(wěn)定的酰胺鍵連接的膽酸和花生酸化合物，通過抑制肝細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞中SCD-1的表達(dá)發(fā)揮其抗硬脂化和抗纖維化的作用。其治療NASH的2期研究數(shù)據(jù)顯示，Aramchol可減少肝 臟脂肪含量，改善肝 臟組織學(xué)特征、肝 臟生化指標(biāo)和血糖參數(shù)，且具有良好的安全性和耐受性。

       除此之外，2020年5月，諾和諾德宣布降糖藥索馬魯肽在治療NASH的2期臨床試驗(yàn)中取得積極結(jié)果。與安慰劑相比，在不加劇肝 臟纖維化的情況下，索馬魯肽可顯著消除患者的 NASH 組織學(xué)癥狀。

       同年，君圣泰宣布其原創(chuàng)新藥HTD1801在NASH合并2型糖尿病患者中開展的2a期臨床試驗(yàn)到達(dá)主要終點(diǎn)及多個(gè)重要次要終點(diǎn)，除肝脂方面的顯著獲益，在肝酶、血糖、血脂和體重等多方面均顯示出綜合調(diào)控效果，展現(xiàn)了良好的藥效和安全性。君圣泰在2021年啟動(dòng)針對(duì)NASH的2b期研究。

       目前國(guó)內(nèi)還有福建廣生堂GST-HG151、正大天晴TQA3563、東陽(yáng)光藥HEC96718等處于臨床I期階段。

       調(diào)研機(jī)構(gòu)ResearchAndMarkets之前發(fā)布報(bào)告指出，NASH市場(chǎng)在2016年為7.29億美元，預(yù)計(jì)到2025年將達(dá)206.76億美元，2017-2025年間的年復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)到驚人的46.1%。

       雖然醫(yī)療需求巨大，但目前NASH仍未有有效藥物獲批用于治療，只能在早期階段通過改變生活方式，或使用一些藥物干預(yù)。

       目前，全球部分大型藥企包括國(guó)內(nèi)藥企都已經(jīng)紛紛布局這一領(lǐng)域。相信隨著中外藥企堅(jiān)持不懈的努力，我們終將戰(zhàn)勝NASH研發(fā)路上的艱難險(xiǎn)阻，開發(fā)出有效安全的NASH藥物，造福廣大NASH患者。

       參考：

       1. Abstract: ARO-HSD reduces hepatic HSD17B13 MRNA expression and protein levels in patients with suspected NASH (LBP-2580)；

       2. Pharmacotherapy for NASH: Current and emerging；

       3. Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. Nature 482, 179-185(2012)；

       4. New drugs for NAFLD: lessons from basic models to the clinic. Hepatol Int 2020 Jan;14(1):8-23；

       5.A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. Journal of Hepatology 2020 vol. 73j 202–209.