新聞事件
今天美國生物技術公司Delani公布了其Hunter綜合癥（也稱MPS II）藥物DNL310一期臨床的部分患者數據。這個試驗共招募17位患者、今天公布的是A組5位患者24周硫酸類肝素和神經絲蛋白等生物標記的數據。雖然血液和脊髓液（CSF）硫酸類肝素分別下降51%和90%、硫酸皮膚素下降75%，但CSF神經絲蛋白水平不僅沒有下降反而上升36%、血液中上升15%?；€神經絲蛋白水平較高的患者也沒有受益，而據專家估計CSF神經絲蛋白水平需下降20%以上才能轉化為治療收益。盡管如此，Delani還是準備將這個藥物推進三期臨床。受此消息影響今天Delani下滑15%。
藥源解析
Hunter氏癥是溶酶體儲存疾病之一，是一種罕見遺傳疾病、發(fā)病率在十萬分之一左右。病人因為IDS基因變異而無法降解復雜多糖，導致這些物質在多種組織蓄積?，F(xiàn)在的酶替代療法如沙爾的Elaprase只適合輕度病人，更關鍵的是因為酶無法通過血腦屏障所以最嚴重的中樞癥狀無法改善。Delani管理層說如果能把IDS遞送到中樞那么這個疾病基本會得到有效治療。除了酶代替療法、Sangamo的體內基因編輯療法SB-913也曾令兩位患者的代謝生物標記水平下降，但因為外周血中沒有檢測到編輯后基因表達的IDS所以這個療法的開發(fā)據說已經終止。
Denali產品線全是老年退行性疾病藥物，靶點尋找主要依靠人體基因學數據。退行性疾病靶點多在中樞，除了靶點復雜這個核心障礙外藥物遞送也是一個大問題。血腦屏障雖然把很多**物質擋在指揮部以外，但也令指揮部內部件整修非常困難。別說抗體、酶等生物藥，小分子藥物進入中樞也不容易。連多巴胺這樣的超小分子進中樞也要走后門，借助前藥左旋多巴與轉運蛋白結合的關系。DNL310是一個IDS和一個所謂轉運載體（TV）的融合蛋白，利用鐵轉運蛋白受體進入中樞。除了轉運IDS、他們還用這個技術平臺遞送其它治療性蛋白和抗體藥物。
CSF硫酸類肝素水平下降說明藥物可能確實部分進入中樞、這本身對于酶代替療法來說是個重要技術突破，但這個水平是否可以轉化為收益卻有待驗證。神經絲蛋白是細胞受傷后泄漏到胞外的蛋白、可能更能反映疾病改善程度，藥物治療沒有下降可能與疾病發(fā)展階段有關、也可能需要更長時間用藥才能看到療效。此前一個小型臨床研究發(fā)現(xiàn)患者的神經絲蛋白水平24周內可能增加90%以上，所以也不排除DNL310已經抑制了這個蛋白水平的增長、給予更長時間會進一步改善。增加劑量也是一個改善療效的策略，但因為70%患者已經出現(xiàn)一些不良反應、劑量增加空間有限。生物標記如同熱身賽，贏了不一定說明能捧回世界杯、輸了卻令人信心受損。藥物沒有改善生物標記可能是藥物無效、也可能神經絲蛋白壓根就與患者癥狀改善無關，無論哪種情況都沒有達到去風險的目的。沒有對照的5人數據無法評價這個藥物的療效，直接進入三期顯然風險巨大。
Denali由基因泰克原高管創(chuàng)建，是一家非常高調的生物技術公司、當年以創(chuàng)紀錄募資IPO。他們最成熟的項目是帕金森氏癥藥物LRRK2抑制劑，去年百健出資5.6億首付、4.6億股票認購、加上11億潛在里程金與Denali聯(lián)手開發(fā)這個項目。Denali有兩個LRRK2抑制劑、其中DNL151因藥代性質更好將在明年開始三期臨床，但據專家估計這個資產去風險同樣需要一段時間。FIC遠看山有色、但真正去爬可是對技術水平、意志品質的嚴峻考驗。
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